吉非替尼（Gefitinib），是一种EGFR络氨酸激酶抑制剂，最早由制药巨头阿斯利康开发，长期以来被用作肺癌治疗的一线药物，适用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。近日，齐鲁制药在25家申报吉非替尼的国内药企中脱颖而出，通过了CFDA批准，取得了吉非替尼的国内"首仿"上市资格。能拿到"首仿"上市资格，齐鲁制药关于吉非替尼严谨的专利布局当然功不可没，下面笔者和大家来看一看。
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专利名称 |
申请号 |
申请日期 |
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吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法和用途 |
201510079820.9 |
2015-02-14 |
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吉非替尼中间体及其制备方法 |
201110301911.4 |
2011-10-09 |
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一种高纯度吉非替尼的制备方法 |
201110300350.6 |
2011-09-28 |
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一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 |
201110398624.X |
2011-12-05 |
表一 齐鲁制药关于吉非替尼的四项授权专利
早在2010年，齐鲁制药就对吉非替尼的仿制进行了立项。作为小分子药物的仿制，首先当然是要开发出适合工业化生产的合成工艺。如表一所示，齐鲁制药在2011年一年间申请了三项关于吉非替尼制备工艺的专利。在齐鲁制药的专利中还曾分析了三种已经报道的三种吉非替尼经典合成工艺，我们先来看一看。
图一 英国曾尼卡公司吉非替尼制备工艺
图一所示是英国曾尼卡公司报道的吉非替尼制备工艺。该工艺以6,7-二甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮为起始原料，选择性脱去6位羟基上的甲基后，乙酰化保护该羟基；然后经卤代反应得到氯代物后与芳胺反应得到中间体Ⅲ，水解脱去乙酰基保护后与N-(3-氯丙基)吗啉反应即可得到目标产物吉非替尼。该路线虽然可以以易得的起始原料得到吉非替尼，但在工艺放大中存在一定问题，尤其是最后一步（由化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ）反应，在小量反应的时候产率就仅为50%，当反应扩大至公斤级后，该反应需要进行长达30h，而且会随着反应的放大杂质增多。
图二 专利CN1733738A制备工艺
此外，专利CN1733738A曾报道过图二所示吉非替尼工艺路线。研究人员指出，该工艺的主要缺陷是存在二羟基中间体，该中间体的氯代反应选择性差，二氯代杂质较多。因此，此工艺并不适用于工业化生产。
图三 专利CN101570516A报道工艺路线
另有专利CN101570516A报道过图三所示吉非替尼合成工艺路线。该工艺以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料，经硝基还原、硝基化、环合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉酮-4（3H）-酮，然后经硝基还原、将氨基转化为酚羟基、酚羟基成醚、氯代、芳胺取代便可得到目标产物吉非替尼。但研究人员指出，该工艺中成醚反应的选择性较差，会产生较多的杂质，很难满足工业化生产的需要。
鉴于已报到的吉非替尼合成工艺存在的问题，齐鲁制药主要以英国曾尼卡公司报道的吉非替尼制备工艺为基础对吉非替尼的合成工艺进行了改进。在专利201110300350.6中，齐鲁制药针对英国曾尼卡公司报道的吉非替尼制备工艺中存在问题较多的由化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ的关键一步进行了条件优化，发现当碳酸钾力度d（0.5）≤50μm、80℃、无水硫酸钠或硫酸镁为0.2当量的时候可以使产率达到91.5%，而且产物经纯化，纯度可达99.9%。此外，齐鲁制药的201110398624.X及201110301911.4分别对中间体4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯及4-（3-氯-4-服苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇进行了合成优化，得到了一条适用于工业化生产的吉非替尼制备工艺。
成功申请吉非替尼合成工艺专利后，齐鲁制药在2015年又对吉非替尼乙二醇溶剂合物制备方法及使用该乙二醇合物制备吉非替尼Form 1晶型的方法进行了专利保护。齐鲁制药的研究人员指出，该方法的主要优点在于：易于规模化制备、操作简单、稳定性好、出度高且可以用于高纯度吉非替尼Form 1晶型的制备。
吉非替尼原药在2005年正式在我国上市，作为一线用药为我国肺癌患者的病情控制做出了巨大的贡献，但高昂的价格给我国的肺癌患者带来了较大的经济负担。本次吉非替尼仿制药在我国成功上市，势必会大大降低吉非替尼的药价，对患者不愧为一件大好事。
作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
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