新型胆甾醇阿霉素类抗癌药物开发：长效、低毒

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作者：木子来源：CPhI制药在线

2017-03-10

阿霉素（DOX）是从真菌Streptomyces peucetius中提取得到的一种蒽环霉素，已被广泛用于白血病、乳腺癌、子宫癌等多种癌症的治疗。但正常组织中的阿霉素过度积累会造成心脏中毒以及骨髓抑制。因此，药物开发人员一直在寻找一条有效提高阿霉素保留时间以及减少其副作用的解决方法。

阿霉素（DOX）是从真菌Streptomyces peucetius中提取得到的一种蒽环霉素，已被广泛用于白血病、乳腺癌、子宫癌等多种癌症的治疗。研究证明，阿霉素可以插入DNA链、抑制拓扑异构酶Ⅱ，是DNA复制必需的酶。但药物研究人员指出，高亲水性、半衰期短造成了阿霉素快速分布、排泄及生物利用度低；虽然高度累积阿霉素是癌症化疗所必需的，但正常组织中的阿霉素过度积累会造成心脏中毒以及骨髓抑制。因此，药物开发人员一直在寻找一条有效提高阿霉素保留时间以及减少其副作用的解决方法。

研究人员曾报道过多种通过化学修饰来降低阿霉素副作用的方法：封装在纳米胶束、微粒内，附着于叶酸、壳聚糖实现靶向给药。最近，阿霉素脂质体，及将阿霉素嵌入PEG化的脂质体，被成功开发并被批准用于用于癌症的治疗。此外，研究发现，十二烷酰化的阿霉素衍生物具有与阿霉素相当的效力，疏水性的蒽环霉素类似物对多药耐药细胞的效力大于阿霉素本身、且具有更强的细胞**。而且，胆固醇衍生物因具有高生物相容性及亲脂性，常被用作脂质体的重要组成部分。

图一阿霉素两类衍生物

因此，在新的研究中，药物开发人员使用胆固醇取代衍生法合成了一系列新的阿霉素亲脂性衍生物，并对其进行了初步的药效评价。从结构上看，阿霉素具有羟基和氨基两种官能团便于化学修饰。因此，阿霉素的化学修饰物常被分为两类（图一）：1）羟基取代的衍生物（如lipo-dox A、lipo-dox B）；2）糖环上氨基取代衍生物（如lipo-dox C、lipo-dox D）。

图二衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）的合成

对于衍生物4、6的合成，研究人员是采用阿霉素最为初始原料，首先用Fmoc保护氨基得到化合物1，然后与丁二酸酐发生酯化反应得到中间体2；中间体2可以与lipid A或lipid B反应分别得到中间体3、5，然后脱去Fmoc保护基，即可得到目标衍生物4、6（图二）。

图三衍生物7（（Lipo-dox C）、8（Lipo-dox D）的合成

衍生物7、8的合成如图三所示，其是利用阿霉素本身含有的氨基直接与lipid A或lipid B形成酰胺键得到。

图四细胞**实验

合成得到目标衍生物后，研究人员对这些化合物的生物活性进行了初步评价。从图四、五我们可以看出，带有裸露氨基的衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）具有较高的肿瘤细胞抑制活性，其活性与阿霉素相当，而衍生物7（（Lipo-dox C）、8（Lipo-dox D）基本无抑制活性。

图五半数抑制浓度

值得一提的是，虽然新得到的衍生物4（Lipo-dox A）、6（Lipo-dox B）对肿瘤细胞的抑制活性虽然与阿霉素本身相当，但研究人员通过进一步染色实验发现，Lipo-dox A及Lipo-dox B进入细胞核的数量及保留在核内的实验远大于阿霉素，这主要是因为Lipo-dox A、Lipo-dox B具有更高的亲脂性，这一性质也预示着Lipo-dox A、Lipo-dox B的副作用会低于阿霉素。研究人员指出，现有的研究证明Lipo-dox A、Lipo-dox B有着比现有上市药物阿霉素更好的成药性，有望发展成为新型抗肿瘤药物或其他高副作用抗癌药物的载体。