辉瑞推出新款头孢复方抗菌药：头孢菌素继续书写传奇

热门推荐：头孢 , 辉瑞 , 抗菌药 ,

作者：木子来源：CPhI制药在线

2017-03-22

近日，辉瑞宣布了其在英、德两国推出新型抗生素Zavicefta的计划。Zavicefta主要用于治疗革兰氏阴性菌严重感染，是由ceftazidime及avibactam组成的复方抗菌剂，其中ceftazidime属于第三代头孢菌素。

近日，辉瑞宣布了其在英、德两国推出新型抗生素Zavicefta的计划。Zavicefta主要用于治疗革兰氏阴性菌严重感染，是由ceftazidime及avibactam组成的复方抗菌剂，其中ceftazidime属于第三代头孢菌素。头孢菌素一直在抗菌方面行驶着不可替代的作用，近年来，为应对全球范围内越来越严重的抗生素耐药情况，FDA等机构相继批准了由头孢菌素与其他药物组成的复方抗菌药，如辉瑞的另一款复方抗菌剂Zerbaxa以及阿斯利康旗下复方抗菌剂AVYCAZ。

图一五代头孢菌素的发展

头孢菌素是在70年前进入药物研究人员的视野，意大利科学家G. Brotzu当时发现用未经处理的污海水培养的霉菌Cephalosporium acremonium具有抗伤寒沙门氏菌的活性成分。1950年前后，牛津大学Abraham等人从Cephalosporium肉汤中提取得到了7种类似物，将其命名为头孢菌素 P1?P5，以及头孢菌素C和头孢菌素N，并在1961年通过红外分析、元素分析以及降解分析确定了头孢菌素C的结构。头孢菌素C由于抗金黄色葡萄球菌的活性仅为苄青霉素的0.1%，难以开发为一个真正的药物。但研究人员发现，头孢菌素C在稳定性方面明显优于当时已经广泛应用的青霉素，因此药物开发人员没有放弃对头孢菌素类抗菌药的研究。如图一所示，1964年人们正式用上第一代头孢菌素后发现，头孢菌素在过敏方面也明显优于青霉素。

自从头孢菌素Keflin（头孢噻吩钠）在上世纪60年代进入市场并取得良好的市场反响，在上世纪60年代到80年代20年间有多种头孢菌素类抗菌药相继获批上市。为了让医生能够针对感染病人的个体情况选取头孢菌素，1987年，Williams根据微生物的特征提出了一种分类方法。如图一所示，头孢菌素发展至今已经发展到了第五代，并且第五代头孢菌素类抗菌药获批量也已经达到了50种以上。这五代头孢菌素都是基于第一代头孢菌素cephalothin经过修饰得到的，图一各代头孢菌素分子结构演示了头孢菌素的修饰发展历程。

这五代头孢菌素抗菌剂中，第一代主要对葡萄球菌等革兰氏阳性病菌有效。由于细菌β内酰胺酶的进化，上世纪70年代出现了广泛的一代头孢菌素耐药情况。因此，研究人员通过引入甲氧基亚胺基、α-酰胺侧链等方式对一代头孢菌素进行了修饰，得到了以cefuroxime（头孢呋辛）等位代表的第二代头孢菌素类抗菌药。为应对后续不断出现的耐药性问题，研究人员一直在对头孢菌素进行修饰改进，药物分子也越来越复杂，从针对革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌，到现在的第五代光谱抗菌，头孢菌素抗菌药可谓尽力了巨大的发展。

从第一代到第五代头孢菌素的修饰，主要方向是通过提高头孢菌素类药物分子对β内酰胺酶的稳定性，从而确保其抗菌活性。近年来，除了对头孢菌素的修饰改进以外，另一个开发头孢菌素类抗菌剂的主流方向就是采用头孢菌素与其他种类药物组合制备复方抗菌剂。如之前提到的辉瑞旗下复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染治疗药物Zerbaxa，是由头孢菌素ceftolozane与他唑巴坦组成的复方抗菌剂；而阿斯利康旗下的AVYCAZ则是由头孢他啶与阿维巴坦组成的复方抗菌药；以及近日获批的复方抗菌剂Zavicefta，主要由ceftazidime及avibactam组成。随着医药界对头孢菌素开发方向的成熟以及新型使用方法的成功开发，头孢菌素必定再很长一段时间内在抗菌领域行驶不可替代的"职能"，继续续写传奇。