细胞周期调节剂助力肿瘤治疗：CDK抑制剂屡立奇功

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作者：云天来源：CPhI制药在线

2017-06-29

时至今日，细胞周期与肿瘤等疾病的关系仍是生命科学的热门研究领域。在前不久举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自多国的研究人员多次提及CDK抑制剂等细胞周期调节剂在乳腺癌等肿瘤疾病治疗上的新成果，再次引起了人们对细胞周期调节剂的广泛关注。

2001年，Hartwell、Nurse以及Hunt等因发现了细胞周期及调控的分子机制而获得了诺贝尔生理医学奖。时至今日，细胞周期与肿瘤等疾病的关系仍是生命科学的热门研究领域。在前不久举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自多国的研究人员多次提及CDK抑制剂等细胞周期调节剂在乳腺癌等肿瘤疾病治疗上的新成果，再次引起了人们对细胞周期调节剂的广泛关注。

图一 cyclin-CDKs-CKIs调控网络

我们知道，细胞周期可以分为间期（G1、S、G2期）和有丝分裂期（M期），期中间期是以DNA合成为标识。机体对于细胞周期的调节根据来源可分为外源性及内源性调控。其中，外源性调控主要是外界刺激；而内源性调控是通过cyclin-CDKs-CKIs网络（细胞周期蛋白-细胞周期依赖性蛋白激酶-细胞周期蛋白激酶抑制因子）进行调控。细胞周期蛋白（cyclin）与激酶抑制因子（CKIs）分别行驶正调节和负调节作用，维持着细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）的稳态。

研究证明，人体肿瘤的发生与基因（癌基因及抑癌基因）活动密切相关，而癌症相关基因作用的归结点均在于对细胞周期的调控。癌症细胞周期失调常表现为cyclin过度表达，导致对CDKs的正调节作用过强；以及CKIs失活，导致对CDKs负调节作用减弱。

有研究人员指出，以CDKs为中心的细胞周期调控网络任何环节发生紊乱，都有可能导致癌症的发生。CDKs是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，对细胞周期调控其关键作用，而CDKs本身并不具备激酶活性，只有在于cyclin结合后方可发挥效力。在许多肿瘤细胞，cyclin常常过度表达，使CDKs活化程度过高、过久，从而导致细胞周期异常活跃。

CKI是CDKs的特异性抑制蛋白，其可以通过与CDKs或cyclin-CDKs发生特异性结合，发挥抑制活性。在癌症细胞中，CKI基因常发生突变或缺失，从而使其对CDKs的负向调控失调。常发生突变或缺失的CKI基因包括p16、p27及Rb。另有研究发现，在一些癌症细胞中，CDK4及CDK6的基因常发生突变，导致CKI不能与其结合，进而导致抑制作用失调。

综上可知，细胞周期失调是癌症的主要特征，细胞周期失调可造成细胞分化缺乏和细胞过度增殖。因此，细胞周期调节剂也理所当然成了癌症药物的重要热门开发方向，也举得了巨大进展。

药物名称	原研公司	开发阶段	主要适应症
Palbociclib	辉瑞	上市	乳腺癌
Ribociclib	诺华	上市	乳腺癌
Pacritinib	Concert	NDA申请	白血病
Riviciclib	Piramal Phytocare	临床三期	乳腺癌、头颈癌
Dinaciclib	默沙东	临床三期	慢性淋巴细胞白血病
Abemaciclib Mesylate	礼来	临床三期	乳腺癌、非小细胞肺癌
Rigosertib Sodium	Onconova Therapeutic	临床三期	胰腺癌、白血病

图二已经上市及处于临床三期CDK抑制剂

从图二可以看出，自从CDK抑制剂被关注以来，辉瑞、诺华等制药巨头依据强大的研发实力，率先开发了乳腺癌药物Palbociclib、Ribociclib，并已成功上市。其次，默沙东、礼来等多家药企的多个CDK抑制剂药物也以处于临床三期研究阶段，而处于临床一期、二期的CDK抑制剂更多。不经让人感慨：CDK抑制剂不愧为细胞周期调节剂领域最热门的肿瘤药物开发方向。