默沙东HCV药物IDX21437开发：有望优于重磅药物索非布韦

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作者：木子来源：CPhI制药在线

2017-10-26

默沙东新的开发成功得到了一种强效而心脏副作用低的核苷抑制剂类抗HCV药物，该药物分子极具药物开发潜力，从效果及副作用层面看，甚至优于目前重磅药物索非布韦，让我们一起期待其早日上市。

丙型肝炎病毒（HCV）是单股RNA病毒，属于黄病毒家族成员。据统计，HCV致病占全球慢性肝炎疾病的3%，该感染可导致肝硬化、肝纤维化甚至肝癌。直到2001年才有了HCV的首个标准疗法（SOC），即：注射干扰素IFN-α的同时组合服用三（氮）唑核苷（ribavirin）。但该疗法存在不方面给药、容忍度差以及持续病毒应答率低等诸多问题。因此，研究人员一直在寻找一种方便给药且容忍度、应答率高的HCV药物。

通过近年来的研究，我们对HCV病毒的形态学、病毒生命周期以进行了深入了解，价值HCV复制子实验的成功开展，我们已经可以对HCV生存周期抑制剂进行很好的筛选，而HCV生存周期抑制剂被认为是一种直接抗病毒（抗HCV）治疗方法（direct acting antivirals， DAA）。在2011年，boceprevir和telaprevir两大NS3/4A蛋白酶抑制剂进入了市场，这两种药物改善了当时的HCV的治疗情况，但仍然存在对一些患者治疗效果差、服用剂量大以及副作用大等诸多缺点。对于HCV治疗促进的是2014年NS5B聚合酶抑制剂索非布韦（sofosbuvir）与NS5A抑制剂雷迪帕维（ledipasvir）的入市，这二者的组合疗法（仅需口服），对HCV患者的治愈率高达99%。但就是这1%的不治愈率，使得众多药物开发者一直没有放弃对新型HCV药物的研究。

Sofosbuvir等HCV药物

图一 Sofosbuvir等HCV药物

NM283（图一）是默沙东（IDENIX公司，已被默沙东收购）在15年前开发的一款HCV抑制剂，是第一款进入临床二期的核苷类HCV抑制剂，具有强效HCV抑制作用。但由于NM283在研究中被发现有严重胃肠道副作用，最终不得不终止临床研究。后来，默沙东又在NM283的基础上开发了IDX184，但由于IDX184在结构上与百时美施贵宝（BMS）旗下的INX-189结构极为相似，且INX-189在研究中被发现具有强心副作用，所以，虽然IDX184未发现有该副作用，依然被FDA终止临床研究。

因此，在新的研究中，默沙东针对IDX184进行了新一轮的设计，在考察有效性的同时重点考察这类药物的强心副作用。经过大量的化合物筛选，研究人员找到了表现优越的化合物IDX21437。

图二 IDX21437及其代谢途径

如图二所示，与其他核苷抑制剂一样，IDX21437的在肝脏内的代谢途径也是经过单磷酸化、二磷酸化进而三磷酸化。但值得一提的是，研究发现IDX21437仅在肝细胞内表现出较高的代谢，而在心脏细胞内几乎未检测到代谢，甚至明显优于现有上市药物索非布韦（Sofobuvir）（图三）。

IDX21437与索非布韦在肝脏及心脏细胞内的代谢比较

图三 IDX21437与索非布韦在肝脏及心脏细胞内的代谢比较

截至目前，默沙东的IDX21437（又称MK-3682或uprifosbuvir）已经进入二期临床研究阶段。总的来说，默沙东新的开发成功得到了一种强效而心脏副作用低的核苷抑制剂类抗HCV药物，该药物分子极具药物开发潜力，从效果及副作用层面看，甚至优于目前重磅药物索非布韦，让我们一起期待其早日上市，造福广大丙型肝炎（HCV）患者。