日本药企大冢制药（Otsuka Pharma）近日公布了血管加压素V2受体拮抗剂tolvaptan（托伐普坦）治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的III期临床研究REPRISE的详细数据。这些数据已在美国新奥尔良举行的2017年美国肾 脏病学会（ASN）肾病周上公布，并于11月4日同步发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
REPRISE是一项随机撤药、多中心、安慰剂对照、双盲III期研究，共入组了1370例年龄在18-55岁且估算的肾小球滤过率（eGFR）在25-65毫升/分钟/1.73平米或年龄在56-65岁且eGFR在25-44毫升/分钟/1.73平米的ADPKD成人患者，评估了tolvaptan（45-120mg/天）相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中，患者随机接受tolvaptan或安慰剂治疗12个月。主要终点是eGFR从治疗前的基线水平到治疗后评估的变化。关键次要终点是在研究的所有测量时间点tolvaptan相对于安慰剂在降低年化eGFR斜率（annualized eGFR slope，反映肾功能下降速度）方面的疗效。
数据显示，tolvaptan治疗组eGFR的降低幅度显著小于安慰剂组（p＜0.001），达到了研究的主要终点。具体数据为：治疗12个月后，tolvaptan治疗组eGFR从基线的变化为-2.34毫升/分钟/1.73平米（95%CI:-2.81至-1.87），安慰剂组eGFR从基线的变化为-3.61毫升/分钟/1.73平米（95%CI:-4.08至-3.14），数据具有统计学显著差异（差异：1.27毫升/分钟/1.73平米，95%CI:0.86-1.68，p＜0.001）。eGFR是指单位时间内由两肾生成滤液的量，通过肌酐测定方程估算。eGFR在反映肾功能损害程度上具有独特而重要的意义，其数值下降是诊断慢性肾 脏病的一项重要指标。该研究中所观察到的差异（1.27毫升/分钟/1.73平米），代表着在为期一年的治疗期内，与安慰剂组相比，tolvaptan治疗组患者肾功能损害降低了35%。
关键次要终点方面，tolvaptan治疗组平均斜率为-3.16±0.14毫升/分钟/1.73平米（95%CI:-3.43至-2.89），安慰剂组为-4.17±0.14毫升/分钟/1.73平米（95%CI:-4.45至-3.89），差异为1.01毫升/分钟/1.73平米（95%CI:0.62至1.40，p＜0.001），具有统计学上的显著性差异。双盲期间，针对eGFR变化的斜率进行的一项预先指定的灵敏度分析显示，tolvaptan治疗组与安慰剂组相比表现出缓慢下降（-3.24±0.17 vs 4.08±0.17 毫升/分钟/1.73平米）。
安全性方面，双盲期间，新的或恶化的不良事件发生率方面，tolvaptan治疗组与安慰剂组无实质差异（85.3% vs 82.3%）。研究期间，未观察到tolvaptan治疗相关的新的安全信号。正如II期临床研究所观察到的，与安慰剂相比，tolvaptan治疗组有更多的患者发生肝酶水平升高（＞3倍上限[ULN]）：丙氨酸转氨酶（ALT：5.6% vs 1.2%）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST：3.5% vs 0.9%）；然而，这些患者中没有一例表现出总胆红素超过2倍ULN。与tolvaptan治疗相关的最常见不良事件（发生率＞5%，且比安慰剂至少大1%）包括：腹泻（6.9% vs 3.4%）、疲劳（6.8% vs 3.5%）、多尿（5.3%比1.6%）。
tolvaptan是全球获批的首个治疗ADPKD的药物，已获欧盟、加拿大、日本、韩国批准。但在美国市场，FDA于2013年发布完整回应函（CRL）拒绝了tolvaptan。来自此次公布的REPRISE的详细数据，将解决FDA在CRL中提出的问题。如果获批，tolvaptan将成为美国市场首个ADPKD治疗药物。
tolvaptan是一种血管加压素（vasopressin）V2受体拮抗剂，每日口服2次，该药具有一种独特的作用机制，仅仅促进水的排泄而不会影响其他电解质如钠离子的排泄。血管加压素是一种激素，正常情况下通过刺激肾 脏的水重吸收来维持机体水分平衡。在ADPKD患者中，血管加压素水平高于正常人群。高水平的血管加压素能促进囊肿的生长，从而使肾 脏肿胀体积增大。tolvaptan通过阻断血管加压素的作用，减缓肾囊肿的生长速度。
Tolvaptan于2010年上市，截止目前，该药已获全球多个国家批准用于不同的适应症，包括：治疗心力衰竭患者和肝硬化患者的过量水潴留、低钠血症、ADPKD患者肾 脏肿大。在日本，tolvaptan的品牌名为Samsca；在日本以外市场，tolvaptan销售用于治疗ADPKD时的品牌名为Jinarc。
ADPKD是一种单基因遗传性肾病，该病是最常见的多囊肾病类型，也是导致肾衰竭的第四大原因。在美国，ADPKD的确诊率为1/100000-1/150000，该病具有遗传异质性和延迟显性，临床以肾 脏囊肿及一系列肾外表现为特点。到57岁时，超过一半的ADPKD患者不可逆转地进入终末期肾衰竭，需要进行透析或肾移植。
文章参考来源：
1、Otsuka Announces Phase 3 Results for Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
2、Tolvaptan in Later-Stage Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
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