风雨历程20年，细数hPD-1免疫疗法面临的挑战

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作者：Tumour 来源：CPhI制药在线

2017-11-08

对癌症治疗的PD-1通道进行封闭是建立在PD-1途径信号抑制的内生抗肿瘤免疫反应的基础上的。因此，这种方法的有效性很大程度上依赖于肿瘤细胞的PD-1配体的表达，这就意味着肿瘤微环境中淋巴细胞的抑制作用将通过PD-1信号传导。

　　1997年，人类首次对hPD-1的基因结构和染色体位置以及免疫调节作用进行了解析。20年来，科学界已经获得了hPD-1作为免疫检查点的重要知识。新的hPD-1抑制免疫疗法已经彻底改变了人类癌症的治疗方式，并为一些没有治疗方案的病人带来了持久的反应。但在基于hPD-1免疫疗法临床应用中也遇到了很多问题，困扰着很多学者和科学家。

缺乏PD-1免疫检查点抑制反应的生物标记物

　　临床中，只有一小部分患者受益于PD-1免疫检查点抑制治疗，因此有选择性地针对这一人群进行治疗是至关重要的。目前，一种使用22C3抗体对PD-L1进行免疫组织化学(IHC)染色法得到了FDA的批准，作为一种诊断伴侣为pembrolizumab筛选NSCLC患者。对其他能预测临床结果的生物标记物的研究也正在进行中，目前包括与IFN-γ相关的基因标签、肿瘤突变积存量、错配修复基因的缺陷，以及与PD-L1+细胞接近的细胞**T细胞。具有较高的突变负荷的肿瘤显示出更多的新抗原，这些抗原可能诱发抗肿瘤免疫反应，这意味着患者对免疫检查点抑制的反应更大。

　　不幸的是，确定哪些患者最有可能对免疫检查点抑制剂作出反应，并不容易做出判断。即使是对PD-L1表达的描述在预测临床结果方面也表现出了冲突的结果。例如，在患有鳞状细胞肺癌和卵巢癌的患者中，PD-1免疫检查点抑制的临床试验没有显示肿瘤组织的PD-L1表达和治疗的临床效果之间的相关性。类似研究也发现，黑色素瘤患者的高突变负荷和肿瘤反应之间没有必然的联系。

　　另一项挑战是，检测能够预测患者治疗响应的生物标志物，与用标准反应标准来确定免疫治疗的响应是不相称的。与标准疗法不同，这种响应测试一般采用放射照相技术，间隔期在6-8周。考虑到功能性效应T细胞同肿瘤位点的结合，免疫检查点封闭疗法能够延迟肿瘤响应所需的时间。在这段时间内，肿瘤成像似乎扩大了，但最终还是会出现退化。

免疫疗法耐受性

　　如果PD-1介导的适应性免疫耐受不是肿瘤免疫抵抗的主要机制，或者患者无法对肿瘤产生特异性反应，肿瘤可能不会对单一的PD-1免疫检查点抑制产生反应。造成这种原发性或适应性耐受的因素可能是肿瘤细胞固有或非固有的。此外，许多患者表现出对免疫疗法的耐药性，在此过程中，他们的癌细胞仅仅会在一段时间内作出响应。

　　免疫细胞先天性免疫耐受和与肿瘤细胞适应性耐受的作用方式以及Anti- PD-1/PD-L1 mab作用途径[来源: Current status and perspectives in translational biomarker research forPD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade therapy, Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47]

　　目前正在考虑各种方法来对抗免疫疗法的耐药性，包括增强内源性T细胞功能，以及对抗原特异性T淋巴细胞的移植。这些TILs可以在体内进行扩增，可以通过基因修饰靶向于肿瘤抗原，或者通过T细胞受体或嵌合抗原受体的转导来抵抗肿瘤抗原。这种细胞移植的一大挑战是识别肿瘤抗原，为了细胞的减小**作用，肿瘤表面抗原不被正常组织表达。

　　避免免疫疗法耐受的另一种方法是联合治疗。例如，血清/苏氨酸蛋白激酶BRAF和有丝分裂蛋白的蛋白激酶/胞外信号激酶(MEK)抑制剂(分别是达拉非尼和曲美替尼)的治疗导致了PD-L1在转移性黑色素瘤的小鼠模型中的上调。在同一项研究中，达拉非尼和曲美替尼治疗时，同时使用了PD-1阻碍治疗，大大的增加了抗肿瘤治疗效果。靶向治疗可能会极大地增强患者对免疫疗法的响应，但选择适当的时间、剂量、序列和药物与免疫检查点抑制剂联合使用，可能是决定组合策略的关键。

PD-1免疫检查点抑制后的超渐进性疾病

　　近年来，免疫疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗方法。尽管如此，最近的证据表明，PD-1通道阻碍疗法的治疗可能会在某些病人身上产生事与愿违的效果。2016年，研究者第一次报道了关于使用抗PD-1/PD-L1 mAbs的病人超渐进性疾病证据。在此之后，对131名患者的肿瘤生长率进行了回顾，结果发现有9%的患者出现了加速肿瘤生长的“超渐进性”疾病。这一现象被发现与高龄和糟糕的整体生存率有关。

　　因此，当前的挑战不仅包括获得能够预测免疫治疗的积极的临床反应的生物标记物，还能预测并因此避免患者中出现的过度反应。最近，一项对155人进行抗PD-1/PD-L1治疗的研究，报告了所有6个MDM2/MDM4病人，在不到2个月的时间里经历了治疗失败(TTF)，而6个病人中有4人表现出了一种超渐进性反应。10例EGFR突变的患者中有8例经历了不到2个月的TTF，10例中有2例表现出超渐进性反应。值得高兴的是，超渐进性反应可能仅仅局限于抗PD-1/PD-L1单一治疗，而不包括PD-1路径阻碍的联合治疗。

　　总之，虽然hPD-1阻断疗法已经在多种类型的实体和血液肿瘤中证明了临床疗效，但是对这类治疗反应预测的生物标记物仍然没有完全阐明。对免疫疗法的耐药性是临床应用的一个问题，而与治疗相关的“超渐进性”疾病也正在成为需要进一步研究的一个问题。在这个个性化医疗和精密医学的时代，鉴别出那些真正能从hPD-1阻断免疫疗法中获益的患者，并获得积极的临床反应，和之前相比更为重要。因此，需要进行更多的研究，以获得更全面的hPD-1介导的免疫检查点调控机理，并为那些对PD-1路径阻碍免疫疗法有良好反应率的患者群体提供确切的生物标记物和基因标记。hPD-1风雨历程20年后，接下来的征途可谓依然充满艰辛和挑战。

来源：Kristin Nicole Berger, Jeffrey Jiayu Pu , PD-1 pathway and its clinical application: A 20 year journey after discovery of the complete human PD-1 gene. DOI:10.1016/j.gene.2017.09.050