异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂研发进展

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作者：药渡数据来源：药渡网

2017-12-27

IDH突变是一些组织癌变的原因之一，在多种肿瘤(包括急性骨髓性白血病(AML)、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌)中，均发现了IDH1和IDH2突变。

异柠檬酸脱氢酶(IDH)

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。人体中有3种IDH酶，分别是细胞质中的NADP-IDH1，线粒体中的NADP-IDH2和线粒体中的NAD-IDH3。

IDH突变是一些组织癌变的原因之一，在多种肿瘤(包括急性骨髓性白血病(AML)、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌)中，均发现了IDH1和IDH2突变。肿瘤细胞中IDH突变(IDH1m和IDH2m)会导致其正常功能缺失，并将α-KG转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸(2HG)，2HG在突变的肿瘤细胞中累积，导致DNA或组蛋白过甲基化。IDH抑制剂通过作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点，使体内致癌代谢物2HG减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。IDH抑制剂根据作用靶点分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂三种。

急性骨髓性白血病(AML)是一种造血系统的恶性疾病，病情发展迅速，预后较差。根据美国国家癌症研究所(NCI)统计，今年约有21380人被诊断为AML，还有10590人会死于AML。在AML中，大约有8%-19%的患者带有IDH2突变，这种突变会抑制正常的细胞发育。神经胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，约占全部颅内肿瘤的40%-50%，研究发现IDH1的基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变频率高达75%以上。市场需求决定研发方向，Agios公司已经率先研发出IDH1抑制剂AGI-5198(临床前)和AG-120，IDH2抑制剂AGI-6780(临床前)和AG-221，以及IDH1/IDH2抑制剂AG-881。此外，其他公司和机构也研发出了IDH抑制剂，如BAY-1436032、IDH-305、FT-2102和DS-1001。

IDH作用机理图

IDH2抑制剂

Enasidenib Mesylate (AG-221)

Enasidenib由Celgene与Agios Pharmaceuticals共同研发，于2017年8月1日获美国FDA批准上市，商品名为Idhifa?，用于治疗IDH2突变的、复发性或难治性急性髓系白血病(AML)。Enasidenib是首个IDH2抑制剂，也是首个针对肿瘤代谢的抗癌药物。据悉，Agios公司于2009年开始立项，2013年便推入临床。由于Enasidenib在临床试验中表现出来的优异性，该公司在2014年8月拿到了快速审批通道资格，4年后就被批准上市。Enasidenib目前也已经进军中国市场，正在开展临床一期试验。

Enasidenib的批准是基于一项公开、单臂、多中心的临床试验(NCT01915498)，该试验中招募了199例携带IDH2突变的复发或难治性AML患者，且这些患者中至少有一半曾接受过2项或更多的抗癌疗法。研究中，患者接受每日100mg的初始剂量，直至病情出现进展，或出现无法接受的**。结果显示，约19% (n=37) (95%CI：13%，25%)的患者实现完全缓解(CR)，中位缓解持续时间(Median DOR)为8.2个月(95% CI：4.7%，19.4%)；4% (n=9) (95% CI：2%，8%)的患者实现部分血液学缓解(CRh)，中位缓解持续时间(Median DOR)为9.6个月(95%CI：0.7%，NA)。在157例因为AML需要输血或血小板的患者中，在接受Enasidenib治疗后有34%不再需要输血。

Enasidenib的三期临床(IDHENTIFY；NCT02577406)是一个国际的、多中心的、开放的、随机临床试验，于2015年10月开始招募患者，该试验是将Enasidenib与传统支持疗法进行有效性和安全性对比，主要临床终点为总生存期(OS)，该试验目前还在进行中。

Enasidenib研发里程碑

IDH1抑制剂

Ivosidenib (AG-120)

Ivosidenib (AG-120)是由Agios Pharmaceuticals研发的一款IDH1抑制剂，处于临床三期研究阶段。拟用于治疗胆管癌和复发、难治性急性髓性白血病。目前美国FDA已经授予Ivosidenib 孤儿药以及快速审评资格。

在一项早期的I/II临床试验中，研究人员招募了125名复发性或难治性AML患者。在接受至少6个月的治疗后，达到完全缓解(CR)或部分血液学缓解(CRh)的患者比例为30.4% (95% CI，22.5%-39.3%)，其中CR为21.6%，CRh为8.8%。此外，这些患者的中位缓解期为8.2个月(95% CI，5.5-12.0)，完全缓解患者的中位缓解期为9.3个月(95% CI，5.6-18.3)。总体缓解率(CR + CRi/CRp + PR + MLFS)为41.6% (95% CI，32.9%-50.8%)。良好的临床试验数据将该药成功推进临床三期。

2016年12月，Agios启动了Ivosidenib治疗IDH1突变晚期胆管癌的临床三期试验，这是一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的试验，在美国招募186名患者，试验预计在2020年8月完成。

有消息称，Agios计划将于2017年底向美国FDA提交NDA申请，用于治疗复发、难治性急性髓性白血病。

IDH1/IDH2抑制剂

Vorasidenib (AG-881)

Vorasidenib也是由Celgene与Agios Pharmaceuticals共同研发的一款广谱的IDH1/IDH2抑制剂，它能同时抑制IDH1m和IDH2m。目前处于临床一期研究阶段，拟用于治疗恶性实体瘤(如胶质瘤)及恶性血液肿瘤(如急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS))。

肿瘤代谢疗法是与免疫疗法并行的一个主要治疗癌症的研发方向，通过降低致癌代谢物间接抑制肿瘤生长。目前来看，异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂的临床安全性数据和有效性数据均比较乐观，有望成为抗肿瘤药物的热门靶点。