近日，Forty Seven与罗氏旗下Genentech达成合作关系，共同开展两项Hu5F9-G4与Atezolizumab组合用药的I期临床研究，推进CD47肿瘤免疫疗法。Hu5F9-G4是Forty Seven研发的抗CD47的人源化抗体，CD47肿瘤免疫疗法的治疗机理与PD-(L)1类似，都是通过阻断肿瘤细胞释放的"Do't eat me"信号蛋白让免疫细胞重新发挥作用杀死肿瘤细胞，或许会和PD-(L)1平分秋色。

       Forty Seven和Genentech

       2018年1月11日，Forty Seven宣布与罗氏旗下Genentech达成合作关系，根据相关协议Genentech将资助其两项Hu5F9-G4与Atezolizumab组合用药治疗急性髓系白血病与膀胱癌患者的I期临床研究。

       Forty Seven首席业务官Craig Gibbs就这项合作发表声明说，"现在对于急性髓系白血病和膀胱癌患者的治疗还有很大的空缺，特别是年长的或器官功能不健全的患者，因为他们无法承受化疗所带来的副作用。我们对于能和世界肿瘤治疗巨头合作共同评估这种新型组合疗法感到很兴奋。"

       罗氏并不是Forty Seven的第一个I-O（Immuno-oncology）伙伴，2017年1月11日其已经与Merck建立了伙伴关系，开展一项Hu5F9-G4与Avelumab组合治疗卵巢癌的临床1b期研究。值得注意的是，Atezolizumab和Avelumab分别是罗氏和默克/辉瑞开发的PD-1免疫检查点抑制剂，两大医药公司均与Forty Seven开展CD47和PD-1联合疗法，可见罗氏和默克对CD47免疫疗法及CD47和PD-1联合疗法的重视。

       Forty Seven是2015年由斯坦福大学的教授创建的新锐医药公司，其特别的名字来源于细胞表面的糖蛋白CD47，同时也表明其专注于CD47肿瘤免疫疗法，即CD47的免疫检查点抑制剂Hu5F9-G4研发。在其公司公布的信息中，Forty Seven目前正在开展多项Hu5F9-G4的临床I期研究，分别为：实体瘤、骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病的单药疗法；与PD-1单抗Rituximab联合治疗非霍奇金淋巴瘤，与EGFR单抗Cetuximab联合治疗结肠直肠癌，其中这两项临床试验正准备开展II期研究。

       虽然ioma Therapeutics、Celgene和Trillium Therapeutics等公司也在开展CD47肿瘤免疫疗法的研究，但还不能撼动Forty Seven在CD47领域的领先位置，这不仅因为有两家大药企的帮助，还因Forty Seven在CD47研究中有着深厚的底蕴。不管怎么说，同样作用免疫检查点，CD47肿瘤免疫疗法未来可能与PD-1并驾齐驱，且其联合疗法可对肿瘤细胞形成双重杀伤，前途光明！

       CD47肿瘤免疫疗法

       CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。CD47广泛的表达于细胞的表面且在癌细胞表面大量表达，可与信号调节蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)相互作用，介导细胞凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。

       从细胞学的角度讲，CD47可以告诉巨噬细胞一种"don't eat me"信号，而癌细胞表面高表达的CD47含量，因此可以避免被吞噬细胞（巨噬细胞和中性粒细胞）攻击。也就是说CD47和CRLA-4/B7、PD-(L)1类似都是细胞固有的免疫检查点，与PD-(L)1介导的T细胞杀伤作用不同的是，CD-47抑制剂可以还原吞噬细胞对癌细胞的免疫作用。阻断CD47-SIRPα间相互作用可以增加吞噬细胞对癌细胞的识别进而吞噬癌细胞，如下图所示，这点已经得到多个实验室的证明并进行到临床阶段。斯坦福大学的团队开发的Hu5F9-G4就是一种抗CD47的单抗，通过盖上癌细胞表面的CD47，让吞噬细胞继续对癌细胞展开攻击。

       通过阻断免疫检查点CD47-SIRPα相互作用增强癌细胞杀伤效果

       （图片来源于参考来源2）

       不同疗法的协同作用一直是肿瘤治疗的热门领域，PD-1和CD47是两种完全不同的免疫检查点，而在某些肿瘤细胞表达两种糖蛋白均会高表达，如果将两种免疫检查点联合使用可以明显增加对癌细胞的杀伤，而且目前多项临床I期已经对其展开研究。当然免疫检查点抑制的使用也一定要注意其副作用，人体内红细胞的更替就是通过巨噬细胞对其吞噬实现的。年长的红细胞会高表达CD47，所以进行CD47免疫检查点抑制剂治疗会造成短暂性的贫血症状，而对其他正在器官组织细胞的副作用还处于未知状态。

       参考来源：

       1. Forty Seven lines up Roche as second partner for CD47 cancer immunotherapy；

       2. The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。