崔景荣和她的三代ALK抑制剂

       近年来，随着人均寿命的延长，癌症越来越多的出现在我们身边，从《柳叶刀》杂志公布的2016全球疾病负担研究数据来看，癌症已经成为人类生命的第二大杀手。肺癌不论是发病率还是致死率，都高踞第一名宝座，令人谈之色变闻之丧胆。在此严峻的形势下，无数科学家都竞相走上抗癌攻坚的道路。在众多药学工作者中，有位华裔女科学家显得格外与众不同，她以科研工作者的身份站在数位女高管的身边登上了《华尔街日报》，她不仅是第一代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂——克唑替尼的主导发明人，她还带领团队研发了第三代和第四代ALK抑制剂，开启了非小细胞肺癌精准治疗，长期生存的时代新篇章。她就是崔景荣。

       崔景荣(Jingrong Jean Cui)

       崔景荣博士毕业于俄亥俄州立大学有机化学专业，曾在辉瑞(Pfizer)公司领导肿瘤药物研发长达14年(其中4年在SUGEN)。在辉瑞工作期间，崔景荣博士带领团队研发了肺癌新药Crizotinib(商品名Xalkori)，并因此荣获2011年的辉瑞创新奖及第38届美国年度国家发明奖。崔景荣博士还曾参与Sutent (Sunitinib)的研发、c-MET特异性抑制剂PF-04217903的制造，以及新一代ALK抑制剂lorlatinib的设计。2013年崔景荣博士创立了TP Therapeutics生物技术公司，设计开发了第四代ALK抑制剂TPX-0005，现已进入1/2期临床试验。2017年6月27日，美国FDA给予TPX-0005治疗有ALK、ROS1、NTRK等基因重排的腺癌型非小细胞肺癌(NSCLC)孤儿药资格。

       Crizotinib是一种口服小分子靶向制剂，于2011年8月26日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC，这是第一个对ALK进行靶向治疗的药品。

       2015年4月，Crizotinib被FDA授予突破性药物资格，用于ROS1阳性NSCLC的潜在治疗。2016年3月11日，Crizotinib获得FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC，成为目前唯一同时获得ALK和ROS1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物。此次新适应症的获批主要基于A8081001以及OO12-01两项临床研究，其中A8081001是一项针对美国ROS1阳性NSCLC的I期临床研究，该研究首次证实ROS1阳性NSCLC患者能从Crizotinib的治疗中获益，客观反应率72%，中位PFS达到19.2个月，中位总生存期达到16.4个月。OO12-01研究是Crizotinib针对东亚人群的大型Ⅱ期临床试验，结果显示ROS1阳性NSCLC人群的客观缓解率为69% (95%CI：61-77)，PFS为13.4个月，证实了Crizotinib在东亚患者中的显著临床疗效。

       科罗拉多大学丹佛分校癌症研究部门的负责人Paul Bunn教授和James Dudley主任医师指出，“XALKORI?代表了NSCLC治疗模式的转变，我们正在从千篇一律的治疗方案转向通过生物标记物决策的治疗模式。” 虽然Crizotinib帮助携带ALK染色体重组的晚期NSCLC患者走出了治疗困境，但不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对Crizotinib产生耐药性，并发生获得性耐药突变，在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效更是十分有限。在此情况下，活性更高、**更低的二代ALK抑制剂竞相研发上市。

       诺华制药的Ceritinib(色瑞替尼)，2014年在美国上市，活性为Crizotinib的20倍；罗氏制药的艾乐替尼，于2014年在日本率先上市，对于初诊的ALK融合NSCLC患者，使用Alectinib(阿来替尼)的有效率达到92%，中位PFS至少20.3个月，而Crizotinib有效率为79%，PFS只有10.2个月；武田制药的布格替尼(Brigatinib)，2017年获FDA批准上市，用于治疗Crizotinib耐药的肺癌患者时，响应率达到54%，且PFS长达12.9个月。

       短短七年时间，Crizotinib的一线地位受到越来越多的新药挑战，失去第二代ALK抑制剂先机的辉瑞，已经悄悄布局第三代ALK抑制剂。

       第三代ALK抑制剂——Lorlatinib

       Lorlatinib(洛拉替尼)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效ATP-竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂，目前正处于三期临床中。

       比起现有的ALK抑制剂，Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐药的EML4-ALK突变类型(如G1202R突变)。在2016年ASCO年会上，Lorlatinib对ALK重排的脑转移患者显示了很好的疗效(ORR为31%)，在100mg qd剂量时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现Lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，脑脊液/血浆浓度比在61%~90%。剂量爬坡研究确定了Lorlatinib 100mg qd可以耐受，Ⅱ期研究正在进行中，期待更令人兴奋的结果。

       2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。根据辉瑞在第52届ASCO年会上公布的数据，该研究入组了既往接受一种或多种ALK抑制剂治疗后病情进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者，在41例患者接受Lorlatinib治疗的ALK阳性患者中总应答率为46%，3例患者实现完全应答，16例患者实现部分应答(95% CI：31-63)，中位PFS为11.4个月(95% CI：3.4-16.6)。

       2017年10月17日，辉瑞公司宣布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据，实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。据澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心的主要研究者和肿瘤科医生Benjamin Solomon教授介绍，“今天发表的研究结果表明，lorlatinib如果获批，可能是ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者通过多线治疗的有效方案。这是先前使用二代ALK抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的综合数据，这些患者目前几乎没有可用的治疗方案。 控制脑转移对这些患者非常重要，也是治疗这种疾病的一个特别具有挑战的方面。我们在所有患者组中看到了良好的颅内反应，包括那些经过多次治疗的患者。”

       第四代ALK抑制剂——TPX-0005

       TPX-0005(洛普替尼)是由崔景荣博士创办的TP Therapeutics公司研发的第四代ALK抑制剂，是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂，有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突变等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

       图片出自：WO2017015367(A1)

       TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。

       图片出自：TPX-0005posters on ALK presented at AACR-NCI-EORTC International Conference onMolecular Targets and Cancer Therapeutics

       从TP Therapeutics公司公布的数据来看，TPX-0005不仅对多种无突变的激酶有选择性抑制作用，还可强效抑制WTALK (IC50 1.01nM) 和突变ALKs，包括ALK G1202R (IC50 1.26nM) 和ALK L1196M (IC50 1.08nM)。TPX-0005也已经证实对ROS1激酶(ROS1 WT 0.07nM和ROS1 G2032R 0.456nM)和TRK家族有更强的抑制作用(TRKA 0.826nM，TRKB 0.052nM和TRKC 0.096nM)。此外TPX-0005还对NIH3T3 LMNA-TRKA G595R细胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 < 1nM)的磷酸化作用和SRC substrate paxillin (IC50 107nM)有抑制作用。

       图片出自：TPX-0005 posters on ROS1 presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics

       据TP Therapeutics公司在2016年AACR年会报告称，TPX-0005不仅是一种广谱的ALK突变抑制剂，还可通过抑制SRC克服原发耐药及转移性特征，并且特别具有解决临床上ALK耐药机制的潜力，包括继发性耐药突变、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。该药将为临床治疗提供新的机会，抑制ALK、ROS1或TRK家族在实体恶性肿瘤中的异常信号传导，克服难治性患者的多重耐药性机制。

       参考文献：

       1.Friboulet L，Li N，Katayama R，et al. The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Discov，2014，4 (6)：662-673.

       2.WANG Yi-fu，MU Shuai，ZHANG Xiao-jun. Research progress on targeted therapy drugs in ALK+non-small cell lung cancer. DRUGS & CLINIC，2016，31 (7)：1118-1124.

       3.Pfizer Presents Full Results from Phase 2 Study of Next-Generation Investigational ALK-Inhibitor Lorlatinib in ALK-Positive and ROS1-Positive Advanced Non-SmallCell Lung Cancer

       4.J.Jean Cui，Dayong Zhai，Wei Deng，et al.TPX-0005：A Multi-Faceted Approach to Overcoming Clinical Resistances from Current ALK or ROS1 Inhibitor Treatment in Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology，2017，12 (15)：S1164-S1165.

       5.TPX-0005 posters on ROS1 and ALK presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics：Discovery，Biology，andClinical Applications，October 26-30，2017，Philadelphia，Pennsylvania.

       6.AACR abstracts on TPX-0005：The novel，rationally-designed，ALK/SRC inhibitor TPX-0005 overcomes multiple acquired resistance mechanisms to current ALK inhibitors

       7.LI Yishan，CUI Jingrong Jean，ROGERS Evan W，et al. Chiral diaryl macrocycles and uses thereof，WO2017015367 (A1).2017-01-26

       8.TP Therapeutics官网

       9.药渡数据