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       今天施贵宝宣布其Opdivo/Yervoy组合在一个叫做Checkmate-227的三期临床达到其中一个一级终点。这个试验比较Opdivo/Yervoy与标准化疗在一线肺癌的PFS和OS区别，今天公布的中期分析显示O/Y组合在高变异负担（TMB）患者、无论PD-L1水平高低都比标准化疗显著延长PFS。施贵宝说区别高度显著，但具体数据要到以后的学术会议公布。消息刚公布后BMY股票上扬3%，而主要竞争对手默沙东下滑1.5%。但随着专家质疑这个结果的实际意义，两家公司都随大盘下滑3%左右。

       药源解析

       CM2277是一个复杂的临床试验，最早设计是比较O/Y组合在PD-L1高表达和低表达两个人群与化疗比较的PSF和OS。但施贵宝中途改变了试验设计，一是把整个人群重新按TMB划分成高低两组，另外加了Opdivo与化疗组合与化疗对比的第三组。试验一级终点则改成O/Y与化疗在高TMB组的PFS差异和PD-L1高表达人群的OS差异。这些改动虽然得到FDA许可，但仍然令很多专家质疑其合理性。

       施贵宝没有公开什么时候改变了试验设计，但说是根据CM026和CM568的经验做的调整，所以估计是16年底、17年初。而CM227从2015年就开始招募病人，在已经有很多患者入组后再改变试验设计令有人质疑分组均匀性是否还能得到保证。这虽然不是试验做完的亚组分析、但也不是试验开始时就设计好的分组办法。另外高TMB组的PSF区别虽然被加入作为一级终点，但这个组的OS区别却没有同时列为一级终点。虽然可能这个区分需要更大试验才能看到，但也有人质疑既然TMB如此重要为何OS区分不列为一级终点？

       事实上在16年失败的CM026亚组分析显示使用Opdivo高TMB比低TMB患者应答更好、而使用化疗则相反，但在高TMB人群Opdivo并未比化疗显著延长OS。去年施贵宝放弃O/Y组合在一线肺癌的加速审批申请、阿斯列康的类似组合错过PFS终点也令人对今天的结果格外小心。今天施贵宝没有提第三组Opdivo与化疗组合的任何信息也令某些投资者不爽。另外TMB不像PD-L1、并非特异性标记，而施贵宝选择的每MB超过10种变异作为标准也和常用的20种变异不一致。超过10种变异人群约占45%，而20种以上变异只占13%，市场规模差很多。如果因为分组不均带来表面疗效、而获益人群又人为夸大，那么这个结果确实需要谨慎对待。

       Keytrdua单方已经批准用于PD-L1高表达一线肺癌，而与化疗组合也加速批准上市用于所有PD-L1水平患者。KN189中期分析同时改善PFS和OS, 一线肺癌这个市场现在还是Keytruda的天下。罗氏的Tecentriq/贝伐单抗/化疗三药组合改善PFS，是个有力的挑战者。阿斯列康和施贵宝都选择了CTLA4抗体作为主要帮手，但目前看还难以挑战两个领头羊。多数专家认为PD-1药物基本无差别，造成现在的竞争局面运气和直觉可能是最主要原因，非5R1C可以解释和解决。当然现在这些试验的详细数据都还没公布，**、耐受性、价格也会影响医生对这些药物的使用。去年第四季度Keytruda基本追平了Opdivo，施贵宝在一线肺癌没有出错空间。

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