臭氧灭菌技术为纯化法制备注射用水的应用保驾护航
质量源于设计 风险源于认知
引言
2016年3月欧洲药典委员会通过了注射用水专论（0169）的修订，此次修订允许注射用水通过相当于蒸馏的纯化技术进行制备，例如反渗透及附加的适当技术，本次修订将于2017年4月生效。伴随着美国、日本与欧洲等主流药典的认可，在不久的将来，终端超滤法（膜法水处理）制备注射用水将逐渐被包括在中国在内的各国官方接受，终端超滤装置制备常温注射用水的应用也将会越来越广泛。
注射用水系统的分配单元是整个储存与分配系统的核心单元。由于纯化法制备的注射用水为常温水，且分配系统没有纯化功能，需要定期通过消毒/灭菌手段来控制水中微生物负荷。
与传统的湿热灭菌技术相比，臭氧杀菌的方法能有效的杀灭水中的微生物，并且有效降解生物膜，经紫外灯破除后的臭氧无残留。臭氧灭菌不仅可以作为纯化水常温储存与分配系统的主要消毒措施，同时，也可以作为注射用水常温或低温储存与分配系统的主要灭菌措施。与高温消毒/灭菌相比，臭氧灭菌具有操作简单、水温无波动、无需工业蒸汽、消毒/灭菌时间短等优势。注射用水储存与分配系统上配置了臭氧发生器和臭氧破除设备，系统可通过连续自动的控制系统进行定期灭菌，连续的运行与验证数据表明：设备具有良好的灭菌效果。
连续型臭氧灭菌系统
欧洲的医药公司倾向于使用水系统作为臭氧原料，通过电解法将水分解成氧气和氢气，再由氧气转化为臭氧。臭氧产生后溶解在水中，经循环系统回到储罐。当水中臭氧浓度达到8ppb时，微生物停止繁殖，超过50ppb时，能有效杀死微生物和细菌。ISPE建议水中臭氧浓度控制在50-200ppb。
水电解臭氧灭菌系统主要由水电解臭氧发生器、紫外灯、变频输送泵、换热器、取样阀、隔膜阀、管道管件等主要循环部分组成，同时，使用温度传感器、压力传感器、臭氧传感器、电导率传感器、TOC等在线监测仪器等实现对水质的实时监控系统，通过数据存储卡和实时打印机对整个生产消毒过程数据进行记录，实现数据的存储和可追溯性。
整个分配系统安装三个在线臭氧探头，分别对纯化水罐、用点管网入口和用点管网回水臭氧浓度进行实时在线监测。由于注射用水罐为压力容器，通过呼吸器与外界进行气体交换，为避免臭氧进入室内对人体健康造成危害，利用臭氧加热易分解的特性，在呼吸器出口安装臭氧破除器，对气体中臭氧进行加热破除。
连续型臭氧灭菌系统正常生产时，臭氧发生器和紫外灯均开启，使注射用水罐始终处于一定浓度臭氧保护状态，选择波长为253.7nm的紫外灯射线对臭氧从循环管网系统中进行完全破除，并通过传感器对紫外灯后、循环管网前臭氧浓度进行实时监测，保证管网各个用点的注射用水中无残留臭氧。设备设计为周期性消毒，设置消毒周期到达后，系统启动消毒程序，自动将紫外灯关闭，监测注射用水罐体、管网入口及管网回水臭氧浓度，监测数值均达到设定值以上并保持一定时间，消毒步骤自动结束，紫外灯自动开启，破除进入循环管网中臭氧，直至管网回水处臭氧传感器检测浓度低于设定值，此时系统恢复运行状态。
图1 连续型臭氧灭菌系统示意图
电气控制系统
为了使客户安全方便使用，采用多级用户权限的数控系统，采用触摸屏作为人机界面，可以进行系统的参数设置、存储，并可对装置的运行状态进行实时监控；以可编程控制器为控制核心，可以对运行及消毒过程进行高精度的控制；以各种传感器为反馈元件，以变频电机、调节阀、开关阀为执行元件，进行自动控制。
PLC与触摸屏之间通过总线通讯，通过数字量、模拟量输入模块采集信号，监控整个系统的运行状态，通过数字量、模拟量输出模块控制各个阀门、变频器及臭氧发生器启停，通过模拟量输入模块采集管网流量、臭氧浓度等传感器信号，对应通过模拟量输出模块控制循环泵频率、臭氧发生器产能进行调节。
模拟量输入模块是专门外接模拟量输入信号，并通过内部电路将其转化为PLC可处理的数字信号的一种特殊模块。臭氧传感器将化学信号转化为4～20mA的电流信号。工业上最广泛采用的是用4~20mA电流来传输模拟量信号，主要的原因是电流信号不容易受干扰，并且由于电流源内阻无穷大，使得导线电阻串联在回路中不影响信号精度，即便是普通双绞线，依然可以传输数百米。上限取20mA，可以达到设备防爆的要求，20mA的电流通断引起的火花能量不足以引燃瓦斯。下限选择4mA，可以方便的检测传感器断线，因为传感器正常工作时信号电流不会低于4mA，但是如果信号线因故障断路，环路电流将降为0mA，可以判断线路故障及时报警，及时提醒设备操作维护人员对设备的检修。
在连续型臭氧灭菌系统装置中，臭氧传感器的信号值，经由模拟量输入模块采集、转化为数字量后，由CPU进行处理，可在触摸屏上显示。在生产、消毒过程中，如果遭遇臭氧浓度浓度异常情况时，PLC发出相关报警，并可在触摸屏上提示操作人员采取相关的方法解决。为保证运行安全，在制水间内布置手持式臭氧浓度监测仪，如因特殊故障（如臭氧破除器故障）造成室内臭氧浓度过高，可以及时监测报警，提醒员工采取适当措施。
结束语
各国药典规定每100毫升注射用水中细菌总数不能超过10个，为保证注射用水微生物限度合格，药品生产管理规范对纯化水储罐、管道材质、设计有严格的要求，并需要清洗和灭菌验证。经过对设备的工艺验证，臭氧灭菌简便高效的保持了注射用水系统的水质合格。
臭氧灭菌与常规热灭菌相比，具有高效、高洁净、方便经济等特点，避免了其他消毒方法产生的红锈颗粒等二次污染。同时，连续型臭氧灭菌方法操作简单，极大地节约了人力和公共工程成本，可有效地提高供水质量和生产效率。该装置系统设计科学、合理，未来将具有广阔的市场前景。
参考文献
1. 国家药品食品监督管理局，药品生产质量管理规范（2010年修订），2010
2. 国家药典委员会，中华人民共和国药典2015年版，中国医药科技出版社，2015
3. European Pharmacopoeia 9th，2016
4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017
5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014
6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011
7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012
8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993
9. 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社，GMP实施指南，2010
10. 张功臣，化学工业出版社，制药用水系统，2016
【专家简介】张功臣，制药行业专家，主要从事制药流体与生物工艺系统的研究与实践，全国制药工程设计竞赛委员会专家，ISPE培训专家，国家药监局检查员培训专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。
合作咨询
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博华国际展览有限公司版权所有（保留一切权利）
沪ICP备05034851号-57
