Kadmon公司近日宣布了一项正在进行中的2期临床试验的顶线结果，这项研究旨在评估该公司的ROCK2（Rho-associated coiled-coil kinase 2）激酶抑制剂KD025在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中的疗效和安全性。这些IPF患者之前使用过（或被提供过）吡非尼酮（pirfenidone）和/或nintedanib治疗。数据显示KD025的耐受性良好，并表现出临床益处，在第24周时患者的用力肺活量（FVC）的平均下降量为48毫升，而接受支持治疗（BSC）患者的平均下降量为175毫升，绝对差值为127毫升，相对差异为73％。

       FVC亦称时间肺活量，指的是受试者尽力吸气后再尽快呼气所能呼出的气量，它是一种肺功能指标，在IPF患者中，较少FVC的下降量意味着较小的肺部功能丧失，也即较少的疾病进展。Kadmon计划在2018年5月的美国胸科学会（ATS）国际会议上公布这项研究的结果。

       IPF是一种发生在肺部，不可逆的进行性纤维化疾病，随着病情进展会导致患者肺功能逐步丧失，最后可能因为肺部组织疤痕密布而导致患者死于呼吸衰竭。据估计，全世界大约有500万人患有这种疾病，在美国大约有8万例，每年至少有3万新增病例。该疾病常发生于50-70岁的人群，主要症状有呼吸急促、干咳、体重减少、疲劳或乏力、胸口不适等等。IPF的发病机制尚未完全阐明，但目前被认为是环境对肺气道内层的反复伤害，以及由此导致的异常伤口愈合反应引起的。从诊断时算起，患者的中位生存期为3至5年。IPF的治疗手段相当有限，目前唯一能治愈的办法是换肺手术，而这种方法仅适用于极少数的患者。因此，IPF患者群体急需能提供临床益处的新疗法。

       IPF的诱因可能是肌体损伤。肌体对损伤的应答涉及多种细胞（比如上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等）的肌动蛋白细胞骨架的重组，而肌动蛋白丝（actin filament）的组装和肌动球蛋白（actomyosin）的收缩则由ROCK家族蛋白质（包括ROCK1和ROCK2）指导调控。之前的研究显示，ROCK家族蛋白会在IPF患者以及这种疾病的动物模型肺部激活，而 ROCK抑制剂可以预防这些模型中的组织纤维化过程，并且能诱导已经建立的纤维化出现消退。Kadmon的KD025就是ROCK2的口服选择性抑制剂，多项研究表明，KD025能调节纤维化过程和异常的免疫反应。

       这次发布的结果来自于一项开放标签的2期临床研究KD025-207，先前使用过（或被提供过）吡非尼酮和/或nintedanib的患者按2：1的比例，随机接受KD025 每日400mg的单药治疗，或者支持治疗。该研究的主要终点是KD025的安全性和耐受性，以及患者FVC从基线到24周的变化。在24周的研究结束后，患者可以选择继续使用KD025治疗。

       截止至2018年2月1日，已有20名可评估患者完成了24周的KD025治疗，BSC组也有9名可评估患者完成了24周的随访。参与试验的患者中，约有44％接受过吡非尼酮和/或nintedanib治疗。实验结果显示：

       24周时，KD025组患者的FVC中位数下降为48mL，而BSC组患者的中位数下降175mL，相对差异为73％。

       KD025组患者从基线至第24周预测的FVC％中位下降为1％，而BSC组患者的中位下降为2％，相对差异为50％。

       KD025治疗减少了IPF病情进展的患者比例：在24周时，有20％的KD025组患者预测FVC％下降≥5％，而BSC组患者中的比例是44％，相对差异为55％。

       与参与试验前一年相比，KD025组患者的年均FVC下降幅度减低： KD025组患者在接受治疗前的FVC平均年下降量为126 mL，而在治疗24周后，FVC平均年下降量降低为32 mL。

       KD025耐受性良好，没有出现与药物相关的严重不良事件。此外，接受KD025治疗24周的患者中，有90％选择了在第24周后继续使用KD025治疗。

       “KD025是通过抑制ROCK这类调节纤维化的蛋白来治疗IPF这种新机制的代表，”该项研究负责人、匹兹堡大学医学中心（University of Pittsburgh Medical Center）的Kevin F. Gibson博士评论说：“在这个概念验证性试验中，KD025已经在24周时展现出临床益处并且耐受性良好，这可能为IPF患者提供了新的治疗选择。”

       “我们对这些结果很满意，这些结果证明了KD025在IPF患者中的药效和耐受性，包括之前已接受过获批药物治疗的患者，”Kadmon公司总裁兼首席执行官Harlan W. Waksal博士表示：“这些发现支持了在IPF患者中使用ROCK抑制剂的治疗潜力，并进一步肯定了Kadmon的ROCK抑制剂平台，该平台目前正被应用于治疗纤维化疾病以及炎症类疾病等等。”

       我们祝贺Kadmon的成功，也希望这款新的抑制剂能为饱受IPF之苦的患者带来病情的改善。

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