近代德国的化学家为了后发赶上西欧的科技进度，他们改革了传统的教育与实验工作模式，将传统的合成路线设计，实验合成，分析工作于一人，改革为分工合作模式，老师负责设计合成路线，学生与实验操作工分工完成剩余的实验合成与分析工作，这使得德国快速赶上西欧国家，一度在近代化学史上登顶。

       近百年来分工合作模式一直被推广，使得药物科研分工承包，已经成为二十一世纪有机药物化学，生物技术以及药辅材料制剂等全球化的标准工作模式。

       分布在全球的科员人员克服时差的干扰，全情投入一项顶级学术研究或上市药物疗法的研发，已经成为行业的标准工作常态。

       但1970年有位伟大的有机合成大师，仍试图进一步激发出这个行业的工作效率，他跨时代的构想启迪着一次技术革命，有机药物合成的效率改革被推至应用前沿。

       故事起源于1970年：

       一代有机合成大师Elias J. Corey提出了一个假设："如果我们教会计算机自己设计药物的有机合成路线，是不是会比人类的设计来的更出色？"

       于是Corey带领着组员一度埋头于开发了第一个药物合成智能程序，Corey将其称为逻辑启发式合成分析应用软件。

       Corey谈到："随着时间流逝我的工作重点早已经不在当初这个辅助我课题组工作的'小玩具'中了。"

       但是这个雄心壮志下的"小玩具"从来没有让Corey失望。

       随着时间的推移后人的进一步推进，近年来一个可用高效的进化版本Chematica系统出现了，持续研发改进它的科学家是来自蔚山国立科技技术学院的Bartosz Grzybowski 教授。

       Bartosz A. Grzybowski教授。图片来源：Institute for Basic Science

       Bartosz Grzybowski教授为这套系统花了15年时间，他和他的同事编程Chematica最终使其遵循了50000条有机合成规则。每条基础的化学规则都告诉程序任何药物（生物）小分子可能在反应中会发生的改变，Chematica基于规则进行自主识别合成路线的设计，寻找出新颖、高效、简单的药物合成路线推荐。

       "小游戏1.0"比AlphaGo原始的多，由于合成规则依靠设计者手动编辑，其并不具备独立学习能力，即使这样Chematica给科研人员展示的实力仍旧令人敬畏。

       为此Bartosz Grzybowski教授举行了一场小型的药物合成比赛：

       Chematica的目标：比人类更高效合成8个有药用商业价值的药物分子

       比赛情况：

       前6个已知合成路线的化合物全合成由美国MilliporeSigma公司参的科研人员设计合成。

       第7个化合物是一个拥有多条合成路线专利的药物由Bartosz Grzybowski教授的团队进行合成改进。

       第8个化合物目前还没有任何文献专利报道，由美国Northwestern University 的Milan Mrksich教授组设计完成。

       比赛结果：

       Chematica仅仅花费15-20分子来计算设计每个药物分子的合成路线。它仅花了不到2小时的时间就提供了合成路线让化学家在实验室完成它的设计。

       而且结果是Chematica完胜人类，对于前7个药物分子Chematica的路线在减少合成步骤数与提高整体收率收效显著，从而减少了时间成本与投入资金成本。

       第8个化合物，按照Chematica提供的合成路线，药物合成专家顺利的得到最终药物分子并发表了文献与专利。

       详情可查阅：Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002的Supplemental Information

       见下图：

       药物分子1-4

       BRD 7/9 inhibitor (A), a-hydroxyetizolam (B), ATR kinase inhibitor (C), and inhibitor of human acutemyeloid-leukemia cells (D)

       红圈：可购买到的原料 绿圈：已知结构化合物 紫圈：未被报道过的化合物

       药物分子5 -8

       (S)-4-hydroxyduloxetine (A), 5b/6b-hydroxylurasidone (B), dronedarone (C) engelheptanoxide C (D)

       作为比赛的见证人全合成界的大师 K. C. Nicolaou谈到："这令人激动的结果应该成为药物合成发展的导 火 索，Chematica可以减少人类在药物合成中的不断试错，要知道依靠实验论证合成路线错误，是近百年有机化学领域的一项耗时耗力的苦差事，有了Chematica我们可以大幅提高实验室研发效率。"

       但有些专家却不认可Chematica拥有强大的能力，合成ATR激酶抑制剂的合成路线，Chematica的总体收率为22%低于原始文献报道的总收率24%。但合成步骤从7步缩短到4步，确实在反应时间上节省了近20个小时。

       ATR激酶的全合成路线竞赛结果（左侧人类设计了7步反应，右侧电脑设计了4步）

       Tango Therapeutics公司的副总裁 John Maxwell说："这次比赛并不能证明Chematica比人类更出色，因为发表专利的化学家并不一定会在得到目标药物分子后继续优化其产率与缩短反应步骤数，而是急于发表文章赶在同行之前拿到桂冠。"

       但美国的MilliporeSigma公司仍旧对Chematica非常感兴趣，公司的化学信息技术商业开发负责人不Sarah Trice博士表示："我们对Chematica非常感兴趣，它将会帮助研发节省时间和金钱来达到最终目的，我们将收购Chematica。我们会在未来给出一个更专业的版本，本版中使用Chematica设计的药物分子只能由执行Chematica的用户看到而不会被其他用户盗取知识产权，MilliporeSigma也不会控制使用Chematica设计出的合成路线的专利知识产权。每个使用它的公司都将得到很好的回报。"

       程序创造者Grzybowski教授补充道："目前Chematica仅仅是一个不具备自我学习能力的婴儿，它的运算仅仅限于我们教授它的合成规则，所以这并不妨碍'新的合成反应'发现。"

       "但即便如此，我们的最终目标是使用它替代SciFinder和Reaxys等化学检索程序，它的普及将会使得现有50%从事药物研发的博士被替代。"

       笔者评：随着人工智能的出现，20-30年后创造出AlphaGo一样具有自主学习能力的化学计算程序并非不可能完成，届时整个药物行业世界的变化将超出想象，算法和算力可能会成为制药行业竞争力的核心。

       资料来源：《美国化学协会杂志》

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       16. Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002 

       作者简介：陈斌，复旦药学院研究生，研究方向：天然产物活性成分的药物分析方法学建立，天然药物的质量控制研究，发表《多种生产工艺对市售门冬氨酸钾镁注射制剂质量影响的评价》。

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