PARP抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用

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作者：佩妮来源：药渡

2018-03-23

乳腺癌是最常见的女性癌症，2012年全球新发病例为170万，死亡人数超过52万。三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一个亚型，占乳腺癌的15%～20%，临床上具有复发高、转移早和预后差等特点。

乳腺癌是最常见的女性癌症，2012年全球新发病例为170万，死亡人数超过52万。三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一个亚型，占乳腺癌的15%～20%，临床上具有复发高、转移早和预后差等特点。因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)表达均阴性，所以靶向治疗很难。迄今为此尚无批准的靶向治疗。现有多个临床试验评估了PARP抑制剂作为单一疗法和/或联合疗法治疗TNBC的疗效和安全性。

本文概述了PARP抑制剂在TNBC中的应用。根据BiPar/Sanofi的数据，iniparib 不具备PARP抑制剂的典型特征，其确切的机制尚未完全阐明。因此Iniparib不在本综述的讨论范围内。笔者通过在ClinicalTrials.gov网站输入关键信息“Triple-Negative Breast Cancer”和"PARP“进行检索，并且调研最新文献等资料，从而获得以下资料，如有不全欢迎补充。

单药治疗

Olaparib

一项III期临床试验(NCT020006222)评估了Olaparib (300 mg，bid，po)与化疗对照治疗gBRCA1/2突变的转移性乳腺癌的疗效和安全性。化疗为以下三种治疗方案之一：卡培他滨(2500 mg/m2， qd，po×14天，21天为一疗程)、长春瑞滨(30 mg / m2，iv，D1和D8，21天为一疗程)或艾日布林(1.4mg / m2，iv，D1和D8，21天为一疗程)。

在gBRCA1/2突变的转移性乳腺癌中，与化疗相比，Olaparib组将PFS从4.2个月延长至7.0个月(HR0.58， P=0.0009)。Olaparib组患者ORR达59.9%，显著高于化疗组(28.8%)。且Olaparib为患者带来了更好的生活质量和安全性。在TNBC亚组中，Olaparib组和化疗组的ORR分别为54.7%和21.2%；CRR分别为9.3%和3.0%。该研究表明Olaparib对BRCA突变的晚期乳腺癌包括TNBC具有显著疗效，为TNBC的靶向治疗提供了一种可能。

Oplaparib和化疗在gBRCA1/2突变转移性乳腺癌中的有效性

Oplaparib和化疗在TNBC亚组中的有效性

Talazoparib

Talazoparib (BMN 673)是一种新型的双重机制的PARP抑制剂，可有效抑制PARP酶并有效捕获DNA上的PARP。

NCT02401347评估Talazoparib在有同源重组缺陷的BRCA1/2野生型的TNBC和其他非BRCA1/2同源重组途径基因突变的HER2阴性的晚期乳腺肿瘤中的疗效，尚无临床结果。

NCT01945775的临床设计、所选人群与Olaparib的NCT020006222类似。Talazoparib与化疗组的ORR分别为62.6%和27.2%，PFS分别为8.6和5.6个月。

联合用药

2.1 PARP+化疗

2.1.1Olaparib+Eribulin

一项II期临床试验(N=24)评估Olaparib+艾日布林联用治疗蒽环类和紫杉类化疗失败后的晚期TNBC。ORR为37.5%，包括1例CR。m-PFS为4.2个月，m-OS未达到，11例患者死亡。严重不良事件主要包括白细胞减少(83.3%)、中性粒细胞减少(83.3%)、粒缺性发热(33.3%)、贫血(37.5%)和血栓形成(8.3%)。以上数据说明在化疗失败后的晚期TNBC，Olaparib+艾日布林联用的疗效较好，耐受性良好。

2.1.2Rucaparib+Cisplatin

一项随机对照的Ⅱ期临床实验(NCT01074970，N=128例TNBC)表明顺铂单药治疗组和顺铂+Rucaparib联合治疗组的1年期无病生存率分别为82.7%、82.5%。总体来看，在顺铂基础上加入Rucaparib不会提高1年期无病生存率。

2.1.3Veliparib+Carboplatin

在一个多中心、开放标签的二期临床试验I-SPY 2 (NCT01042379)中，艾伯维的PARP抑制剂Veliparib和卡铂联用作为辅助疗法，对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效(pCR 51% vs 26%)，但同时也增加了不良事件的发生率。模型计算指出Veliparib+Carboplatin优于对照组的可能性为99%、三期临床试验的成功可能性有88%。

2.1.4 Veliparib+Cyclophosphamide

NCT01306032评估Veliparib+Cyclophosphamide联用治疗卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌、血清癌症和TNBC。在TNBC亚组，Veliparib+Cyclophosphamide组和Cyclophosphamide组的ORR分别为9.5% 和 5.6%；m-PFS分别为3 和2个周期，P = 0.034。

2.2 PARP+PD-1/PD-L1

2.2.1Olaparib+Durvalumab

目前，Olaparib+Durvalumab联用治疗TNBC有三项临床试验。

NCT02484404 (N=19)未筛选患者人群，仅包含2名TNBC，所以无法分析该联用方案治疗TNBC的疗效。

DORA II期临床(NCT03167619)用于评估Olaparib+Durvalumab联合治疗铂治疗后的晚期TNBC的疗效，预计2019年10月完成。

2017年公布的MEDIOLA II期实验结果表明Olaparib+Durvalumab联合治疗BRCA突变的HER2阴性的转移性乳腺癌的DCR为80%，ORR为52%。数据分析时PFS、OS、总体应答时间等数据还不成熟。但无论激素受体水平、突变类型或接受铂类化疗与否，最长应答时间为308天。无TNBC亚组分析结果。

2.3 PARP+其他靶点抑制剂

PARP抑制剂可与其他新兴疗法的联合使用治疗TNBC，例如VEGFR、Hsp90、PI3K/AKT/mTOR抑制剂。大部分临床试验处于早期，尚无临床试验结果。

总之，(i)PARP抑制剂对BRCA 突变的TNBC有效; (ii)与化疗联合用药有望改善疗效; 和(iii)联合用药也适用于其他(大多数)具有野生型BRCA的TNBC病例。PARP抑制剂即将开启TNBC靶向治疗的新篇章。

参考文献

1.Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017, 377 (6):523-533.

2.ASCO 2016 Abstract #1080

3.H. S. Rugo et al The New England Journal of Medicine 2016,375 (1), 23-34.

4.Triple negative breast cancer： Emerging therapeutic modalities and novel combination therapies. Cancer Treat Rev.2018, 62: 110-122.

5.A phase I/II trial of olaparib in combination with eribulin in patients with advanced or metastatic triple negative breast cancer (TNBC) previously treated with anthracyclines and taxanes: First results from phase I.

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