由KIT基因编码的酪氨酸激酶蛋白（c-Kit）是干细胞因子（SCF）受体。在机体中，干细胞因子与c-Kit结合可导致组胺的释放，从而引发炎症反应。因此，阻断c-Kit信号通路可能是治疗炎症疾病的有效方法。化合物1是诺华开发的新型c-Kit抑制剂，诺华有意将其开发成呼吸系统疾病治疗药物，特别是哮喘。为满足临床前和临床研究需要，研究人员一直在寻求该化合物高效合成方法。

       化合物1的最初合成方法如图一所示。在药物的开发过程中，通过该线性合成路线可有效得到多个类似物来进行药物筛选，但对产物的大量制备很不利。因此，诺华制药的研究人员通过Buchwald-Hartwig偶联反应逆合成分析将该药物分子分为基本对等的两部分，希望以此开发一条汇聚性的工艺路线。

       图一 最初合成方法

       根据以上设想，诺华研究人员开发的第一代汇聚性合成工艺如图二所示，该工艺主要是由中间体5与中间体9通过Buchwald-Hartwig偶联反应来构建关键中间体10。其中，中间体5的合成是以化合物2为起始原料，首先与联二硼酸频哪醇酯经miyaura硼化反应得到硼酸酯中间体3，然后与中间体4经Suzuki?Miyaura偶联反应得到目标中间体5；芳基溴中间体9的合成则通过哌嗪中间体8与化合物7的烷基化反应得到。中间体5与中间体9耦合得到关键中间体10后，经氢氧化锂水解即可得到目标产物。

       图二 第一代汇聚性合成工艺

       第一代合成工艺虽然成功实现了目标产物1的汇聚性合成，但该路线中，Buchwald-Hartwig偶联一步反应相对低效，且需要使用到大量的昂贵配体Xantphos，从而导致该路线的单次生产规模只能达到百克级，而不适用于公斤级生产。研究人员指出，中间体5与中间体9的Buchwald-Hartwig偶联反应相对低效的原因主要是由于图三中所形成的复合物I（complex I）不利于还原消除导致。Hartwig等人曾经关于Buchwald-Hartwig偶联反应的机理研究显示，增加氨基的亲核性以及芳基的亲电性有利于复合物的还原消除。所以，研究人员想到了满足该趋势的复合物II（complex II），并由此展开了目标分子的二代汇聚性合成工艺开发。

       图三 两种还原消除复合物

       根据以上分析，研究人员开发了图四所示的第二代汇聚性合成工艺。第二代工艺主要是通过中间体12与中间体15的Buchwald-Hartwig偶联反应得到关键中间体10。其中，中间体12是由化合物2为原料，通过与联二硼酸频哪醇酯经miyaura硼化反应得到硼酸酯中间体3，然后与中间体11经Suzuki?Miyaura偶联反应得到；芳胺中间体15的合成则是以对硝基卞溴13为原料，通过与8的烷基化反应得到中间体14，然后经过铁粉还原硝基得到。随后与第一代工艺一样，中间体12与中间体15耦合得到关键中间体10后，经氢氧化锂水解即可得到目标产物。

       图四 第二代汇聚性合成工艺

       值得一提的是，第二代工艺开发与预想的结果一致，Buchwald-Hartwig偶联一步2h内即可得到69%的收率，且不再需要使用昂贵的配体Xantphos。诺华的研究人员指出，该合成工艺值得那些适合用到Buchwald-Hartwig偶联反应来合成的药物分子在工艺开发中借鉴；此外，该新型c-kit抑制剂正作为哮喘等呼吸系统药物开发，高效的合成制备工艺也是也为这些开发提供了强有力的保障。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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