罗氏最近在Tecentriq（atezolizumab）和Cotellic（cobimetinib）联合用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）的临床试验遭遇挫折。在四名患者死亡后，罗氏暂时停止了招募患者进入转移性结直肠癌的II期MODUL临床试验。其中一名患者死亡是因治疗引起的心源性休克，另外两人因疾病进展而死亡，第四名患者的死亡明确与治疗无关。罗氏公司强调，他们只是暂停招募来评估数据，而不是完全停止这项临床试验，已入组的患者还将继续接受治疗。

       这项研究旨在招募大约1,400名患者，并将他们入组到与Tecentriq联用治疗转移性结直肠癌的各种联合疗法试验中。该试验正在研究用FOLFOX化疗和阿瓦斯汀（贝伐单抗）诱导治疗后，根据不同的分子标记物分组给予不同的药物一线维持治疗。具体的试验是评估Tecentriq和Cotellic用于HER2阴性、微卫星高不稳定性（MSI-H）患者，HER2阴性、微卫星稳定、野生型BRAF患者和HER2阴性、微卫星稳定BRAF突变、K-Ras（KRAS）突变患者。

       Atezolizumab是由罗氏研发，于2016年5月18日获得美国FDA批准，商品名为Tecentriq®。该药是一种Fc区改造的人源化单克隆抗体，属于程序性细胞死亡配体（PD-L1）阻断剂。目前被批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，适用人群为在铂类化疗期间或化疗后病情恶化，或接受铂类化疗联合新辅助或辅助外科治疗12个月内病情进展的患者。此外， Atezolizumab也批准用于铂类化疗后疾病进展以及接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。

       近年来，投资者正密切关注着肿瘤免疫疗法领域的进展，以期开辟一个利润丰厚的市场。罗氏很快表示，临时停止此试验招募的决定不会影响正在进行的组合疗法的其他临床试验，包括III期IMblaze370试验，该试验正研究鸡尾酒疗法用于mCRC的三线治疗。

       如果Tecentriq和Cotellic联用在治疗mCRC的适应症上获得批准，这将意味着两种药物将有不错的市场前景。目前，Cotellic与罗氏的Zelboraf都获批用于黑色素瘤的治疗，而肿瘤免疫药物Tecentriq在肺癌和膀胱癌适应症上也获得了FDA的认可。

       由于在肺癌和膀胱癌适应症上已经拥有多个PD-1和PD-L1抑制剂的竞争，特别是Tecentriq的疗效还尚未在一线肺癌领域得到证实，罗氏更要加强在其他适应症的竞争力。罗氏需要依靠Tecentriq以及其他新药如多发性硬化药物Ocrevus来开疆拓土，以此抵挡多个手中王牌药物的生物类似药的竞争。

       不过这条新闻并未影响罗氏的股价。而这次试验中涉及的另一个药物Cotellic的研发公司Exelixis的股价自2月以来一直下跌，这次虽然又遭重创，但似乎渐渐有上升势头。除了受这次暂停试验的影响，另一个因素是最近默沙东和Incyte的Keytruda/Epacadostat组合疗法3期临床试验Echo-301/KEYNOTE-252遭遇滑铁卢，这项联合治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的关键3期临床试验未达到主要终点，与Keytruda单药治疗相比，联合用药未能改善总体人群无进展生存期。这在当天就给火热的IDO研发领域浇了一盆冷水，这些情况加剧了投资者对肿瘤免疫疗法的担忧。

       这次暂停试验似乎引起了投资者对组合疗法有效性的强烈关注。多种不同的肿瘤免疫药物联用可以扩大PD-1 / PD-L1的适应症范围，并增加数十亿美元的销售额，Incyte的失败是对这个想法的一种沉重打击。Epacadostat作为单药时的临床疗效并不理想，但它基于早期的联合用药结果吸引了大量资金炒作其未来预期。默沙东和其他几家竞争对手纷纷抢先进入这个花费巨大的临床开发热潮。Incyte的这个IDO抑制剂至少有30个正在进行的针对不同癌症的临床试验，另外还有类似组合的其他药物临床试验正火热开展。去年，分析师曾预计epacadostat将在2022年产生30亿美元的收入。现在的预计则缩水到6亿美元，而这可能还过于乐观。

       参考来源：

       1. Roche halts enrollment in a PhII combo study of Tecentriq and Cotellic in wake of several patient deaths

       2. Roche hits pause on Tecentriq-Cotellic trial enrollment after deaths raise red flags

       3. Roche Halts Colorectal Cancer Trial Recruitment After 4 Patient Deaths       

       作者简介：潇潇雨，药物研发从业者，药剂小硕一枚，专注于药物调研、新药动态、企业跟踪和学术前沿。

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