一种化药1类进口药：盐酸曲马多-塞来昔布共晶片

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来源：药渡头条

2018-04-16

共晶药物具有潜在改善物化性质、增加溶解度和生物利用度等优势。有一些药物最初以盐的形式审批上市，后来被发现是共晶的方式结合，如cafcit®(柠檬酸-咖啡因)和Epilim®(丙戊酸-丙戊酸钠)。

共晶药物

广泛认可的共晶的定义为：由两种或多种分子和/或离子型的化合物以一定的化学计量比构成的均相晶态固体物质，并且不是溶剂合物或单纯的盐。通常，共晶中存在药物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient ,API)和共形物(Cocrystal former,CCF)，但是也存在API-API型的共晶。共晶药物具有潜在改善物化性质、增加溶解度和生物利用度等优势。有一些药物最初以盐的形式审批上市，后来被发现是共晶的方式结合，如cafcit®(柠檬酸-咖啡因)和Epilim®(丙戊酸-丙戊酸钠)。

盐酸曲马多-塞来昔布共晶

盐酸曲马多-塞来昔布共晶片，是化药1类进口药物，由萌蒂(中国)制药有限公司申请，受理号为JXHL1700131，目前已获批。

盐酸曲马多-塞来昔布共晶是由两种镇痛药物按摩尔比1:1构成。盐酸曲马多是一种非阿片类中枢性镇痛药物，通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺的浓度，影响痛觉传递而产生镇痛作用，与阿片受体具有一定的亲和力，具有成瘾性。塞来昔布是一种非甾体类抗炎药物，通过选择性抑制环氧化酶Ⅱ(COX-Ⅱ)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用。

在2010年，由埃斯蒂文博士实验室股份有限公司报道了盐酸曲马多-塞来昔布共晶的单晶结构，在2017年，有关盐酸曲马多-塞来昔布共晶的单晶结构见文献报道(图1)。共晶结构中的氢键作用包括，盐酸曲马多的Cl原子与塞来昔布分子的磺胺基团的H原子形成氢键，盐酸曲马多羟基的H原子和磺胺基团的O原子形成氢键。

盐酸曲马多和塞来昔布的结构

图1 盐酸曲马多-塞来昔布共晶的单晶结构

溶出度实验表明(图2)，共晶中盐酸曲马多是其溶出速率的1/7，而共晶中塞来昔布是其单独溶出速率的3倍。因此，盐酸曲马多-塞来昔布共晶对于塞来昔布的溶出具有很大提升，而对于盐酸曲马多的溶解则具有抑制作用。其可能的解释为，由于塞来昔布的溶解性差，可能在溶解过程中形成不溶层，减慢了盐酸曲马多的溶出速率，而塞来昔布充分与溶剂接触，加快溶解。其重要意义在于，可以有效降低盐酸曲马多的浓度，降低盐酸曲马多的毒副作用和成瘾性，同时提高塞来昔布血药浓度，增加塞来昔布的镇痛作用。

图2 (a)盐酸曲马多溶出速率

图2 (b)塞来昔布溶出速率

生物实验结果显示，共晶在抗异常性疼痛及抗痛觉过敏等模型中ED50值有明显降低;在大鼠爪切割手术后的疼痛模型中，对机械异常性疼痛的抗异常性疼痛的相互作用中，实验点((消旋)- 曲马多·HCl- 塞来昔布(1:1) 的共晶体ED50，分子量比率(1:1.27)处于远低于理论的ED50( 黑色) 的位置，表明显著的(P<0.05)协同相互作用。

图3 等效应图(等效线图解法，isobologram)

在2017年，有文献报道了盐酸曲马多-塞来昔布共晶的Ⅰ期临床试验。在健康人群中进行了4种随机开放试验：

①盐酸曲马多-塞来昔布共晶

②盐酸曲马多

③塞来昔布

④盐酸曲马多+塞来昔布

试验结果显示：

在试验①②④中盐酸曲马多的血药浓度分别为263、346、349ng/ml，AUC面积分别为3029、2979、3119ng·h/ml，达到血药浓度时间分别为2.7、1.8、1.8h；在实验①③④中塞来昔布的血药浓度分别为313、449 、284ng/ml，AUC面积分别为2183、3093、2856ng·h/ml，达到血药浓度的时间分别为1.5、2.3、3.0h。时间结果表明，共晶对盐酸曲马多的吸收具有明显抑制作用，而对塞来昔布的吸收速率则有明显加快，且与组合物相比，吸收有明显改善。实验所得结论为，与盐酸曲马多、塞来昔布及两者组合相比，盐酸曲马多-塞来昔布共晶中API的药代动力学参数通过共晶作用得到了改善。

图4 (a)盐酸曲马多血药浓度-时间曲线

图4 (b)塞来昔布血药浓度-时间曲线

总结

目前，与盐酸曲马多-塞来昔布共晶片相关的文献报道有2篇，分别为共晶分子的临床前基础研究和共晶片的Ⅰ期临床研究。与盐酸曲马多-塞来昔布共晶片相关的中国专利有5项，其中2项已授权，涉及共晶药物的晶型保护；3项为在审状态，涉及药物组合物、制备方法和用于疼痛治疗、具有炎症组分的重度至中度疼痛用途的保护。

在已授权共晶的晶型专利中，专利声明了共晶所选用盐酸曲马多为外消旋体，对盐酸曲马多与昔布类药物包括塞来昔布、依托考昔、罗非昔布等多种药物共晶进行了专利保护。从化合物的角度对共晶进行了保护，而且专利中给出共晶的具体晶型和晶胞参数，从晶型的角度对化合物进行了保护。

笔者认为，突破其专利壁垒的同样需要从化合物和晶型两种角度着手。首先，该共晶片的优点之一在于，可以显著降低盐酸曲马多的吸收。从化合物的角度着手，可以考虑利用曲马多的其他盐型降低曲马多的吸收，之后与昔布类药物形成共晶；或者可以考虑利用左旋或右旋的盐酸曲马多与昔布类药物形成共晶。从晶型的角度考虑，可以尝试开发盐酸曲马多-塞来昔布共晶的其他晶型或水合物，或者尝试利用球磨法或喷雾法得到盐酸曲马多-塞来昔布共晶的无定型态。其中，理论上来讲，无定型态与晶态药物相比，同剂量无定型态药物血药浓度更高，其共无定型降低共晶用药剂量的可能性,具有较高的可行性。

盐酸曲马多-塞来昔布共晶片作为1类创新药物进入中国市场，对于共晶药物的研发具有积极意义。共晶药物作为晶型研究的方向之一，其研究意义不仅仅在于提高原料药的溶解度，把共晶药物作为新型的药物联用方式，更大程度地提高药物联用的价值，得到1+1＞2的共晶药物也许可以作为另外一种研究思路。目前，关于共晶药物的研究日益增多，但是上市的共晶药物还有待发掘，作为新的研究领域，还有很多空白需要补充。如何利用共晶手段设计共晶药物，开发老药的新价值，还需要更多的共晶研究来支撑。

参考文献

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4.卡洛斯·拉蒙·布拉塔萨拉曼,尼古拉斯·特松.曲马多与昔布类的共晶体.CN 102573825 A

5.卡洛斯·拉蒙·布拉塔萨拉曼,尼古拉斯·特松.曲马多与昔布类的共晶体.CN 104844513 A

6.路易斯·佐勒兰扎尼，阿尔贝特·法利韦内阿尔迪亚.曲马多和昔布类(Coxibs)的共晶体的药物组合物.CN 102946871A.

7.恩里克·波蒂略萨利多,塞巴斯蒂亚·维德拉塞斯.治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物.CN 107050006A.

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