2018年4月14日，Alnylam Pharmaceuticals宣布其RNAi疗法Givosiran在预防急性肝卟啉症的临床I期和临床I/II期开放标签延伸性研究中获得积极结果，与基线相比Givosiran可减少90%的卟啉症年发作率，如果正在进行的III期临床数据出色Alnylam预计今年年底递交Givosiran的NDA申请。

       急性肝卟啉症（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是一种罕见的代谢紊乱遗传病，为常染色体显性遗传，是由负责血红素合成的八种酶中的某一酶发生遗传突变引起的。当AHP患者暴露于某些药物、食物或激素变化中时，会强烈诱导血红素生物合成途径中的氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1），导致具有神经**的血红素中间体的累积，从而引起疾病发作。AHP患者发病时会有一系列危及生命的症状，例如严重腹痛、外周和自主神经病、神经**症状和皮肤损伤，如果未经治疗或治疗延误会导致麻痹和死亡。而目前尚未批准预防AHP发病的治疗方法，唯一批准的急性发作治疗是注射血红素（Panhematin或Normosang），但会伴有血栓性静脉炎或凝血异常副作用产生。

       Givosiran是由国际领先RNAi治疗公司Alnylam研发的、用于预防AHP发作，靶向ALAS1的RNA干扰(RNA interference，RNAi)疗法，在早期的研究中展现出良好的效果，获得FDA的孤儿药资格及突破性疗法认定。

       2018年4月14日，Alnylam宣布Givosiran在治疗AHP的临床I期和临床I/II期开放标签延伸性研究的最新结果，同时表示Givosiran的安全性及有效性数据均支持其今后的临床研究。临床I期的数据显示与安慰剂组相比，每月一次的Givosiran治疗可以降低超过80%的氨基乙酰丙酸含量，并且卟啉症的年发作率也有超过75%的降低率。临床I/II期的开放标签的延伸性临床研究结果更是喜人，与基线相比，经过22月的长期治疗后卟啉症的年发作率的减少率超过90%。通过对比临床I期和临床I/II期开放标签的延伸性研究，Givosiran在治疗AHP的有效性是随着治疗时间增加的，并且Givosiran具有完全治愈AHP的潜力。

       Akin Akinc（图片来源于Endpoints）

       "我们认为Givosiran的临床研究结果非常鼓舞人心，这些数据具有很强的说服力，在接近两年的坚持治疗中患者的氨基乙酰丙酸含量、卟啉症发作率和血红素含量均有临床意义上的降低和控制。数据还表示每月的给药方案可以持续的削减ALAS1 mRNA和氨基乙酰丙酸含量，可以提高临床有效性。总的来讲，Givosiran的临床疗效及总体的安全性数据支持后续的临床III期试验的加速进行。"Alnylam负责Givosiran项目的副总裁和总经理Akin Akinc在这次声明中提到。Akinc还提及目前正在招募关于Givosiran的、2017年底启动的临床III期ENVISION研究的患者，而ENVISION的早期临床研究结果将于2018年年中进行展示，如果数据优秀Givosiran的NDA申请会于2018年年底开始。

       Givosiran获得如此优秀临床数据与RNAi疗法的本质不可分割。RNAi是一项生物革命，被认为是"每十年才出现一次的重大的科学突破"，它的发现获得了2006年的诺贝尔生理学或医学奖，是药物研发的一个重要突破方向，在治疗疾病方面上占据着重大的优势。RNAi是采用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）分子靶向特定的mRNA并使其沉默，从而防止致病蛋白的产生，具有从根本上治愈疾病的潜力。

       值得注意的是Givosiran并不是Alnylam的首款受到重视及将会得到FDA批准的RNAi疗法，2017年12月Alnylam和Sanofi旗下Genzyme向递交了其另一RNAi疗法Patisiran的NDA申请，目前正处于FDA的审评之中。Patisiran是针对运用甲状腺素蛋白的，用于治疗成人有多发性神经病变的遗传性运甲状腺素蛋白介导的ATTR淀粉样变性的RNAi疗法，获得FDA的突破性疗法、快速通道、孤儿药和优先审评认定。另外，其发起NDA申请的III期临床试验取得了极佳的成果，达到了主要终点和所有次要终点。

       虽然Alnylam的早期的研究管线遭遇了安全性事件，但这并没有影响Givosiran和Patisiran优异临床数据的事实及FDA对这两款RNAi疗法的期望，Patisiran在2018年实现商业化已经是业内人士的共识，相信Givosiran也会很快迎来这一天。

       参考来源：

       1． Alnylam flags looming FDA application for givosiran, adding another round of stellar efficacy data from early study；

       2． Alnylam Presents New Positive Clinical Results for Givosiran, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Acute Hepatic Porphyrias。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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