礼来和Incyte公司类风湿性关节炎药物baricitinib（商品名Olumiant）第二次尝试新药申请可能会再次遭到美国食品和药品监督管理局（FDA）拒绝，拒绝的原因据悉是该机构对其药物安全性的担忧。

       2017年2月，baricitinib获批在欧盟国家上市，单独或与甲氨蝶呤同时使用，作为二线疗法治疗成人患者的严重活跃性类风湿关节炎。但2017年4月，FDA拒绝批准该药物，因为在7项临床研究中有2项都提出了对血管栓塞不良事件的担忧。礼来公司则认为血管栓塞的比例并未显得异常。FDA希望礼来提供更多关于药物的信息，比如关于剂量的临床数据及药物的安全性。

       4月23日咨询委员会关于baricitinib会议之前发布的一份简报文件表明，礼来和Incyte公司迅速修改并重新提交的申请资料中没有提供足够的数据说服FDA改变对其JAK抑制剂血凝风险的立场。

       受此不利消息的影响，Incyte股价发生下跌，而竞争对手JAK抑制剂开发商吉列德和艾伯维也面临着巨大压力。所有参与者的目标都是于辉瑞公司快速增长的JAK抑制剂Xeljanz（tofacitinib）抢占市场份额，该公司去年的销售额达到了13.5亿美元。

       该机构的关键点在于，大多数baricitinib研究使用4mg日剂量的药物，而不是较低的2mg剂量，因此似乎只能提供有限的改善。但高剂量的使用JAK抑制剂会大幅度增加安全问题，如肺栓塞和深静脉血栓形成的风险。

       礼来和Incyte也建议患者应该从较低的剂量开始，必要时再选择较高的剂量治疗，但监管机构对此种做法并不满意，因为该药物的试验计划直接采用了4mg剂量得出的结论，与所推荐的治疗方式明显存在较大的出入。而另外一项加入补充申请材料的试验同样也仅对患者使用4mg剂量的效果进行了研究。

       瑞士信贷的分析师在一份研究报告中表示，通过阅读美国FDA评审员的文件，可以认定该机构“对产品的功效显然是持满意态度的，但更多地是对于更高剂量4mg药物安全性的担忧，此外补充申请材料中对于礼来提到2mg初始治疗剂量的治疗数据也相当有限。”因此该机构认为这一补充申请材料并不能完全消除监管机构的担忧，新药不太可能获批。

       类风湿性关节炎是种自身免疫性疾病，由免疫细胞攻击关节滑膜细胞导致。它是目前最普遍的炎性关节炎，也是致残的主要原因之一。在发病过程中，疾病会破坏软骨和骨组织，让患者行动受限，带来诸多生活不便和身体痛苦。

       Baricitinib是小分子JAK1/JAK2激酶抑制剂，和现在的一类药物、TNF抗体抑制同一条通路。TNF抗体虽然效果很好，但需要注射。而小分子激酶抑制剂是口服药物，所以病人使用更方便。辉瑞的JAK1/JAK3双抑制剂Xeljanz是第一个上市的JAK抑制剂，虽然因为安全性并未对TNF抗体造成太大威胁，但是确证了JAK作为靶点的可靠性。对于Incyte来说，旗下JAK抑制剂IDO1抑制剂epacadostat和默沙东的Keytruda在黑素瘤中试验失败后，baricitinib已经承担了更为重要的作用，此次利空消息无疑会对公司造成巨大影响。（新浪医药编译/范东东）

       文章、图片参考来源：FDA ‘conflicted’ on Lilly and Incyte’s refiled baricitinib

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