https://www.cphi.cn 2018-04-28 10:05 来源：CPhI制药在线 作者：Dopine
4月23日，Epizyme公司重要资产tazemetostat遇挫，因一项临床试验中出现重大安全事件，FDA令其暂停新患者的招募，这无疑将会推迟tazemetostat的上市进程，并且tazemetostat的市场规模将缩减，销售预期萎缩，这对同类产品的开发同样带来更多的不确定因素。笔者在这里分享了tazemetostat药物的最新进展，总结了该药物的相关临床试验信息，并梳理了EZH2抑制剂同类产品。
一． 表观遗传药物--tazemetostat
表观遗传药物具有有别于传统的独特的药物作用机制，表观遗传机制复杂，从基因到表型是一个丰富多彩的世界。简单地讲，从基因调控层面着手去开发疾病治疗药物，这是表观遗传药物开发的一个基本思路，例如，很多肿瘤与DNA甲基化、组蛋白修饰、ncRNA等异常相关。
所以，表观遗传药物也是一个很大的类别，本文所提及的EZH2抑制剂，便是其中一类，其他DNMT抑制剂、HDAC抑制剂及IDH1/2等也很常见（如下图）。
EZH2被称为组蛋白甲基转移酶，该酶异常激活后，导致细胞异常增殖，EZH2靶点抑制剂将可能控制肿瘤的增长，但是要注意，这里所谓的调控其实非常复杂，这也是这类药物不被广泛接受的一个原因。
Epizyme公司开发的tazemetostat是其一个重要的资产，目前该药物的开发计划总结如下：
能够看出，对于Tazemetostat的临床开发，Epizyme着力于3个方向：1.药物联合免疫检查点抑制剂，主要用于DLBCL和NSCLC，2.组合疗法尤其注重DLBCL适应症，3.单药疗法，重点关注DLBCL，FL，INI1阴-实体瘤等。
然而，由于NCT02601937临床试验中，1例患者出现继发性淋巴瘤严重不良反应，目前FDA暂停试验在美国继续招募患者，已入组患者可继续接受治疗。据笔者统计，有11个临床试验受到影响（统计见下表），将暂停，那么可以推测，如果按照公司计划，2018年第4季度提交NDA，申请用于上皮样肉瘤成人患者，这个适应症市场规模大幅缩水，2022年销售预期绝不会超过10亿美金。我们很期待的当然是Tazemetostat单药疗法用于FL患者的临床数据，现在看来，没有很大的希望。
二． EZH2抑制剂研发现状
表观遗传药物是一个富有争议的领域，就EZH2抑制剂这个细分领域而言，目前有多个产品处于临床开发阶段，Tazemetostat有望成为first-in-class，药物CPI-1205同样处于2期临床。DS-3201和GSK2816126两款产品处于1期临床，临床前产品列出了几个比较知名的，资料显示Ionis、辉瑞都有同类产品，目前暂未列入。
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