近日，由于临床试验的收益/风险比不平衡，AbbVie研发管线中的一项针对实体瘤治疗的ADC药物SC-007的I期临床试验被终止。而就在上周，另一家ADC研发公司ADC Therapeutics同样放弃了其处于临床试验中的ADC药物ADCT-502，可见目前ADC药物的研发中还存在一些挑战。

       新药从立项到上市需要经过重重挑战，如临床前研究和临床试验，而在整个新药研发过程中临床试验是成本、起决定性作用的阶段。如果可以在早期临床试验（I期临床）中发现候选药物的潜在成功率，选择性地放弃部分候选药物不失为一种节约研发成本的策略。

       近日，AbbVie终止了其抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）SC-007的I期临床试验，因其没有表现出收益/风险的平衡，SC-007是AbbVie在2016年98亿美元收购Stemcentrx时获得的研发管线。临床试验对象为结直肠癌和胃癌患者，然而ADC药物SC-007的靶点还未被揭示，这项试验采用多剂量的给药方式，以患者对药物的耐受**为主要终点。

       AbbVie的发言人表示，"SC-007的临床试验还只是处于非常早期的仅有7名患者参与的临床I期试验，并且没有表现出收益/风险的平衡，"发言人没有提到SC-007的副作用及是否会再进行研究。虽然来自Stemcentrx SC-007的I期临床试验被终止了，但AbbVie表示Stemcentrx在多种恶性肿瘤领域中还有不少具有潜力的临床研究，Stemcentrx的肿瘤研究和药物研发平台也是AbbVie需要的。

       （图片来源于网络）

       无独有偶，一周前ADC Therapeutics靶向HER2的ADC药物ADCT-502的I期临床试验结果没有显示出临床收益，产生疗效的给药剂量存在耐受性问题，基于此ADCT宣布停止其后续的ADCT-502的临床试验。作为主攻ADC药物的ADCT公司，一处研发管线的失利并不会造成太大的影响，在2019年早期ADCT还会有6种ADC药物进入临床试验，但这同时也体现出ADC药物从临床阶段到获批上市的困难。

       就目前而言，虽然有上百项正在进行的ADC药物的临床试验，但只有为数不多的获得FDA批准上市，如Pfizer治疗白血病的Mylotarg、Genetics/Takeda治疗霍杰金淋巴瘤的Adcetris和Roche治疗乳腺癌的Kadcyla。ADC药物复杂的结构带来的不仅是较强的肿瘤杀伤作用，伴随而来的是临床收益不明显和安全隐患，从而在临床试验中多次遭遇失败。

       ADC结构及其作用机理（图片来源于网络）

       ADC由单克隆抗体、细胞**药物和linker三部分组成，其集单克隆抗体和细胞毒素两者优点于一身，在具有高度靶向性的同时，增加了对肿瘤细胞的杀伤性。然而复杂的ADC结构同样带来了挑战，为获得明显的临床收益，选择高活性细胞**药物、稳定的交联技术、优化细胞毒素药物连接数量、选择合适的抗原已经成为新型ADC药物研发面临的问题，此外ADC药物的规模化生产也是需要克服的难题。

       当ADC药物进入临床试验阶段时，安全性、有效性和临床收益成为其上市的准则。有研究表明，ADC药物由于Linker的关系而具有旁观者效应，在杀伤肿瘤细胞的同时也将周围正常细胞，即脱靶效应。由于肿瘤微环境的影响，针对实体肿瘤的ADC药物还会面临对靶点特异性不高、向肿瘤核心部位穿透力不足等问题。与研究较多的单抗不同，ADCs药物还需进行特定的药动学和药效学研究，从而优化临床试验设计方案以达到试验目的，上述的因素给ADC药物的临床试验的顺利进行带来了挑战。

       其实收益/风险比一直是ADC药物临床研究中的一个关卡。以Mylotarg （gemtuzumab ozogamicin）为例，其是由Pfizer公司研发的ADC药物，曾在2000年获得FDA批准用于治疗CD33阳性60岁以上首次复发的急性骨髓性白血病患者。而在后续的临床试验中临床效果不明显且存在安全隐患，于2010年由Pfizer主动撤出市场。之后Pfizer继续进行Mylotarg的临床研究，在调整了剂量并补充了更多数据后，2017年Mylotarg的收益/风险比终于获得FDA认可，重新上市。

       参考来源：

       1. AbbVie halts trial of Stemcentrx-sourced ADC for cancer；

       2. 抗体偶联药物(ADCs)的原理、影响因素及应用现状。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

点击下图，即刻登记观展！