FCS将迎来反义核酸药物出血风险饱受争议

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作者：Dopine 来源：CPhI制药在线

2018-05-15

2018年5月10日，这对于反义核酸药物（ASO）WAYLIVRATM (volanesorsen)是重要的一天，FDA专家咨询委员会在Tommy Douglas会议中心讨论volanesorsen有效性、耐受性、安全性等问题。

2018年5月10日，这对于反义核酸药物（ASO）WAYLIVRA^TM (volanesorsen)是重要的一天，FDA专家咨询委员会在Tommy Douglas会议中心讨论volanesorsen有效性、耐受性、安全性等问题。最终，专家咨询委员会12:8投票支持volanesorsen，然而，投票结果同样能够看出volanesorsen的血小板减少副反应在专家咨询委员会中引起不小争论，疗效明显，但是收益风险比仍无定论，此文分享了专家咨询委员会中几个重要的点，并总结了volanesorsen关键临床数据。

一．关注专家咨询委员会--volanesorsen值得关注的几个讨论点

讨论点1: volanesorsen的有效性和临床收益

讨论点2: volanesorsen相关的血小板减少，药物的耐受性、安全性

讨论点3: volanesorsen血小板减少和出血风险，讨论Ionis血小板检测/剂量调整方案的可行性

讨论点4: volanesorsen在FCS（familial chylomicronemia syndrome）患者中的收益风险比

讨论点5: 风险评估和缓解策略（REMS）的必要性

讨论点6: 儿童人群开展volanesorsen研究的建议

毫无疑问，专家委员会对于volanesorsen的讨论点主要在3，4，5。Volanesorsen能够给患者带来明显的临床收益，但是同时，患者收益/风险比仍待确定，Volanesorsen即便批准上市，FDA仍将会要求Ionis Pharmaceuticals 开发制定可行的REMS，以保证药物具有合理的收益风险比。

二．Volanesorsen 上市后将需要REMS 收益风险比仍无定论

12:8专家委员会支持Volanesorsen上市，这对于该药物是一个重要的里程碑，然而，药物所引起的血小板减少和严重出血风险依旧是一个大问题。

目前，根据公开资料，Volanesorsen提交审评数据中包含三项临床3期试验数据，分别是，APPROACH-NCT02211209, COMPASS-NCT02300233, 以及正在进行的APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175，如下图所示。

Volanesorsen提交审评数据中包含三项临床3期试验数据

笔者在这里将简要总结这3项临床数据，主要包括有效性和血小板检测数据。

1. APPROACH-NCT02211209

APPROACH招募FCS患者66例，1:1入组试验组和对照组，评价300 mg Volanesorsen用药52周在患者中的安全性、耐受性、有效性，主要终点为用药3个月时TG水平变化，该研究达到主要终点，Volanesorsen能将患者TG水平降低77%，安慰剂仅为17.6%，有效性明显。

该临床数据已发表，详细可参考Digenio A, Dunbar RL, Alexander VJ, Hompesch M, Morrow L, Lee RG, Graham MJ, Hughes SG, Yu R, Singleton W, Baker BF, Bhanot S, Crooke RM. Antisense-Mediated Lowering of Plasma Apolipoprotein C-III by Volanesorsen Improves Dyslipidemia and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1408-15. doi: 10.2337/dc16-0126. Epub 2016 Jun 6.

临床数据

2. COMPASS-NCT02300233

COMPASS是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，评价300 mg Volanesorsen在严重高甘油三酯血症患者中（TG ≥500 mg/dL）的有效性。试验数据显示，Volanesorsen同样能够显著降低患者TG水平，达到临床终点。

临床数据

3. APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175

此临床试验尚未结束，该试验招募3类患者，即已参与并顺利完成上述1，2试验的患者，第3类是新招募患者。

4. 安全性--试验中出现血小板减少

上文中提到的APPROACH (CS6-PIVOTAL), COMPASS (CS16-HTG)和APPROACH OPEN LABEL (CS7-OLE)中，我们能够看到，Volanesorsen能够明显降低患者TG 水平。

但是，Volanesorsen也有一个非常明显的问题，试验组血小板计数减少患者比例成倍增加，出血事件增加。

临床数据

当然，Akcea 和Ionis 也做出试验方案调整，期间公布了7版血小板监测方案和根据体重的剂量调整方案。12:8的投票结果显然表明，专家咨询委员会对Akcea 和Ionis提出的监测方案存在争论，药物即便获批上市，必定将需要REMS。确定药物是否在合理的收益风险比区间，这是Volanesorsen需要回答的一个重要问题。

参考来源：https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM606857.pdf

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