天然产物在药物开发中扮演着重要的角色，许多熟为人知的重磅药物都来自天然产物，比如紫杉醇、青蒿素。此外，除了天然产物本身用作药物，很多天然产物由于稳定性、**等原因，其本身可能难以成药，但通过结构修饰等手段却可以开发出优秀的药物，天然产物根皮苷（phlorizin）就是典型的代表，目前基于该天然产物开发的重磅上市SGLT2抑制剂类二型糖尿病药物就多达7个。

       我们知道，糖尿病困扰着我们身边很多人，据国际糖尿病协会（IDF）估算，到2035年全球糖尿病患者或达5.9亿，而其中有九成为II型糖尿病患者。如此严峻的形势下，有效降糖药物的开发显得尤为重要。

       图一 SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中的作用机制

       在众多糖尿病药物中，SGLT抑制剂（尤其是SGLT2）是一类新兴而较其他类药物颇具优势的降糖药物。研究证明，SGLT蛋白（包括SGLT1和SGLT12）在葡萄糖稳态的调节中扮演着重要的角色（图一），其中，SGLT-2主要分布在肾 脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其掌控着肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，因而是一个极具药物开发潜力的糖尿病药物靶点。从理论上来说，抑制SGLT-2活性，就可以抑制肾 脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖，从而达到糖尿病的治疗效果。

       天然产物根皮苷（phlorizin）是首个被开发的钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）抑制剂，其结构式如图二所示。但由于根皮苷对SGLT1和SGLT2的抑制作用没有特异的选择性，让其具有胃肠道副作用。并且，由于根皮苷在肠道内的糖苷键水解断裂等原因，根皮苷在实验中表现出较高的代谢不稳定性。因此，根皮苷最终未能成功走上临床用药。

       图二 根皮苷（phlorizin，A）结构式及gliflozin类马库什（Markush）结构

       但根皮苷的使命并未就此结束，药物开发人员基于根皮苷存在的问题，作出了图一中B所示的改进，得到了一系列列净（gliflozin）类SGLT抑制剂。其中，最为显著的改进是将易水解的不稳定碳-氧（C-O）糖苷键改为稳定的碳-碳（C-C）键，从而克服了根皮苷代谢不稳定的问题。

       图三 通过改构成功开发的一些列列净（gliflozin）类SGLT2抑制剂

       根据以上改进策略，药物研发人员成功开发了多个强效、高选择性列净（gliflozin）类SGLT2抑制剂。目前，已有7个gliflozin类SGLT2抑制剂作为降糖药物获批用于2型糖尿病的治疗。其中获美国FDA及欧洲EMA批准的4个，分别是：强森旗下的坎格列净（canagliflozin）、阿斯利康旗下的达格列净（Dapagliflozin）、默克与辉瑞旗下的埃格列净（ertugliflozin）、伯格林殷格翰旗下的恩格列净（empagliflozin）；获得日本药监系统批准的3个，分别是安斯泰来旗下的伊格列净（ipragliflozin）、大正制药(TAISHO)旗下的鲁格列净（luseogliflozin）以及中外制药旗下的托格列净（tofogliflozin）。此外，sotagliflozin和bexagliflozin也均已进入临床三期开发阶段。

       值得一提的是，由于SGLT2特异性分布在肾 脏，这些SGLT-2选择性抑制剂对其他组织、器官无显著影响，且不依赖于胰岛素、不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重；因此，SGLT-2选择性抑制剂是一类安全、高效的降糖药物，很多优点是其他类糖尿病药物难以比拟的。

       从以上分析我们也可以看到，药物开发人员从一个未能成药的天然产物分子--根皮苷（phlorizin）成功开发了数个重磅药物，天然产物的药物开发潜力可见一斑。而且，我国作为一个天然产物大国，对各类天然产物药物的使用历史悠久，有着许多其他国家未有的优势，天然产物的药物挖掘大有可为！

       参考来源：

       1. Update on Developments with SGLT2 Inhibitors in the Management of Type 2 Diabetes

       2. Synthetic Strategies toward SGLT2 Inhibitors

       3. 各公司官网

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。