金笔奖 | 基于风险评估的生物制品冷链验证管理

       摘 要：目的：从新版GSP法规和冷链物流基本流程角度出发，为解决生物制品冷链管理中存在的问题提供意见和建议。方法：运用文献分析方法，分析出我国生物制品生产和经营企业冷链管理中存在的问题，识别出其中的关键因素，并通过结合实例对关键因素进行分析和评估，为企业提供参考。结果和结论：目前我国刚制定、出台药品冷链物流管理的国家标准，对生物制品冷链设备性能验证的要求尚属探索阶段，需运用适合的风险管理工具进行评估，根据风险评估结果制定冷链验证范围和深度，从而有效保证冷链药品质量可控。

       关键词：风险评估；冷链；生物制品；验证

       1 冷链的法规背景

       近几年随着国家食品药品监督管理局的"隐形风暴的飞行检查"，再加上冷链物流行业存在的痛点有待解决，制药企业面临的压力日益增加，医药经营流通过程中的管理也越来越严格与规范，第一版《药品经营质量管理规范》（GSP）自2000年7月1日起施行，在药品经营领域成效显著，但未涉及冷链管理要求。近年来，国家和地方各级药品监督管理部门不断强化药品冷链管理，2006年3月8日，卫生部和国家食品药品监督管理局共同颁布了《**储存和运输管理规范》，首次对生物制品的储存、运输的温度监测、储运设施设备提出了较为详细的要求[1]；

       2008年10月7日，浙江省以地方性标准形式发布了国内第一部《药品冷链物流技术与管理规范》（DB33/T713-2008）^[5]；2010年4月28日，《江苏省药品冷链物流操作规范（暂行）》和2011年12月16日《北京市药品批发企业冷链技术指南》开始实施，并首次对药品冷链管理作了较为详细的地方性规范要求，冷链管理要求不再局限于**，而是扩展到了所有冷藏和冷冻药品[2-6]。

       2013年6月1日修订的《药品经营质量管理规范》，首次引入了冷链的概念；2017年2月商务部、发展改革委、国土资源部、交通运输部、国家邮政局五部门联合发布了关于印发《商贸物流发展"十三五"规划》的通知。冷链物流作为今年"中央一号文件"的重点关注对象；2018-05-01正式实施GB/T 34399-2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》表明冷链已经是国际上通行并成熟应用的管理标准，但当前我国冷链物流的发展还在初级阶段，与国外发达国家存在很大的差距，面临的挑战也很多，进行药品冷链物流风险管理研究势在必行。

       2 生物制品冷链管理中存在的问题

       近几年随着各类突发性疾病的爆发和对温度敏感性药品在流通过程中非规范操作事件的曝光更是提高了人们对其的关注度，如2010年山西**由于高温暴露作业，引起多名儿童致死事件，通过文献整理发现国内冷链管理存在的问题，主要集中在以下几个方面：

       2.1冷链验证技术不成熟

       据国家药监部门分析，我国制药企业在冷链管理中存在的主要缺陷为企业没有根据风险评估结果制定冷链验证范围和深度，从而无法有效保证冷链药品质量可控[7]。目前国内制药企业对验证活动中应用风险管理的认知还处于初级阶段，并未将风险管理与冷链管理活动有效的结合，主要还是依靠对法规的理解和经验来制定冷链管理策略，每家企业的冷链管理人员或技术负责人的经验水平决定了冷链物流执行的力度。但如何将风险管理工具与生物制品冷链管理工作相结合，指导冷链验证的实施，目前还没有学者对此问题进行系统研究和解答。

       2.2 冷链物流体系尚未成形^[8,9]

       许多需冷藏的药品从生产商一直到终端使用的整个链条上，如图1，常常出现"断链"现象。许多需冷藏药品由于储存、运输的条件不能满足冷链要求而导致潜在隐患。目前我国医药冷链物流存在着发展相对滞后、完整独立的冷链体系尚未形成、缺乏上下游的整体规划和整合、第三方介入少等问题，而冷链物流的滞后，从一定程度上影响着制药产业的发展，造成滞后的原因也是与冷链管理技术不成熟有关。

       图1 典型的生物制品冷链物流供应链流程图

       3 冷链中应用风险评估的发展

       国际制药工程协会(ISPE)于2005年3月第一次发表了一份前所未有强硬态势的"21世纪以风险分析为基础的确认"白皮书^[10]。可以说在经历了若干年的曲折后，国际制药行业才使设备设施验证走上了正确的轨道，即以风险分析为基础来实施验证(确认)。同时，依据ICH Q9质量风险管理、欧盟GMP附录20质量风险管理、中国新版GMP、ISPE指南5《基于风险分析的调试和确认》、ISPE指南7《基于风险评估的药品生产》、ASME BPE等法规和指南的要求，也明确了验证的总体范围与文件的详细程度应该根据系统对患者安全、产品质量与数据完整性所带来的风险来确定。从宏观角度看，风险评估可以用来识别和管理由于功能失效引起的影响患者安全、产品质量和数据完整性的风险。

       4 冷链管理风险评估步骤

       风险评估是对评估对象的风险进行系统地识别、分析和应对的过程，一般来讲，风险管理包括风险识别、风险分析与评估和风险控制三个核心步骤，根据风险评估的结果，决定验证活动的深度和广度，将影响产品质量的关键风险因素作为生物制品冷链活动的重点^[11]。

       4.1 风险识别：确定冷链管理的对象

       新版GSP对于冷链验证管理方面的要求比一般药品生产企业要求高很多，而且要求很细，很多企业不知所措，不知具体如何去实施，是生物制品生产和经营企业质量管理人员所面临的一个普遍性难题，尤其在各地方法规上也存在不一致的规定[12]，结合2013年10月30日药品监督管理部门发布GSP附录5《验证管理》规定的冷链物流的验证对象，笔者将冷链物流对象可分为五类，温控仓库、温控车辆、冷藏箱或保温箱、其它特殊储存温度的设备、温湿度监测系统。常见生物制品冷链物流的设施设备类型见表1。

       表1常见生物制品冷链物流的设施设备清单

       4.2冷链物流对象风险评估策略

       使用风险管理工具，对药品冷链物流有五大核心对象（即温控仓库、温控车辆、冷藏箱或保温箱、其它特殊储存温度的设备、温湿度监测系统）进行分析，分析出其中的风险点，并进行风险分析，验证活动中的风险评估方法可以有很多，但没有一种方法是万能的，应该选择恰当的风险评估方法并在验证活动中贯彻实施。笔者推荐在冷链物流验证对象中应用系统影响性评估（SIA）风险评估方法，系统影响性评估适用于确定项目的调试和验证的范围，作为判断哪些系统要进行验证的依据。进行的影响性评估可对每个验证对象进行评估，评估流程图见图2,通过此流程来判定验证对象属于直接影响系统、间接影响系统还是属于无影响系统。

       图2系统影响性评估流程图

       5 应用系统影响性评估的案例

       关于如何对冷链物流中验证对象应用系统影响性评估，作者结合实际工作例子，实施步骤如下：

       5.1成立冷链物流系统风险评估小组：成员包括物流系统负责人、验证管理人员等。

       5.2进行系统影响性评估：对药品冷链物流有五大核心对象参考图1系统影响性评估流程图区分直接影响系统、间接影响系统和无影响系统，评估报告见表2。通过评估表明药品冷链物流有五大核心对象（即温控仓库、温控车辆、冷藏箱或保温箱、其它特殊储存温度的设备、温湿度监测系统）均属于直接影响系统。

       表2 冷链物流系统验证对象系统影响性评估报告

       5.3制定验证策略：

       GSP等法规要求企业对温控仓库、温湿度自动监测设备以及冷藏运输等设施设备的性能和使用方法进行使用前验证、定期验证及停用时间超过规定时限的验证。笔者建议药品冷链物流设施设备使用前验证、定期验证及停用时间超过规定时限验证的原则、方法和标准应是统一的，目的在于确保药品冷链物流设施设备的性能完全符合使用要求，适用范围见表3。

       表3 不同验证类型适应范围

       结合系统影响性评估结论，在实施验证前制订验证方案，验证方案根据每一项验证工作的具体内容及要求分别制定[13]，包括验证的实施人员、对象、目标、测试项目、验证设备及监测系统描述、测点布置、时间控制、数据采集要求，以及实施验证的相关基础条件，验证方案需经企业质量负责人审核并批准后，方可实施，笔者结合实际工作经验，建议冷链物流系统验证项目见表4。

       表4 不同验证对象的验证项目清单

       通过以上案例，对该冷链物流系统验证对象进行了影响性评估，将不同验证对象划分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统，并根据评估结果按照不同的验证对象制定了不同的验证策略，科学合理地制定出验证项目清单，明确验证的范围和深度，在增加关键控制点验证要求的同时减少了不必要的资源投入，如不同验证对象性能确认方法也不完全一样，见表5。

       表5 不同验证对象性能确认对照表

       6 讨论

       目前我国冷链验证管理技术滞后于国外，但是我国生物医药行业应根据冷链物流系统的特点，结合国内实际情况，在冷链系统验证中选择合适的风险管理工具进行评估，避免出现因冷链管理存在验证范围不全和深度不够，从而在保障生物制品安全的同时，减少企业的资源投入增加经济效益，确保人民用药安全。

       综上所述，借鉴其他国家或行业的冷链物流验证经验必须摒弃照搬、照抄的做法，必须结合本企业冷链物流设施设备的具体情况，拟订切实可行的验证方案。随着冷链物流相关技术规范的不断完善、药品冷链设施设备验证标准的统一，药品冷链物流设施设备验证将日趋成为药品生产和经营企业确保药品冷链完整、质量可控的有效手段,本结果可用于指导验证操作的，可以为优化冷链验证流程、提高生产效率提供参考。

       参考文献

       [1] 卫生部，国家食品药品监督管理局.**储存和运输管理规范[S].2006-04-04.

       [2] 中国国家标准化管理委员会.GB/T 28842-2012.药品冷链物流运作规范[S].2012.

       [3] 中国国家标准化管理委员会. GB/T 34399-2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》.2017.

       [4] 吴国物流标准化技术委员会.冷链物流分类与基本要求（送审稿）.2011.

       [5] 浙江省质量技术监督局.药品冷链物流技术与管理规范[S].2008-10-07.

       [6] 江苏省食品药品监督管理局.江苏省药品冷链物流操作规范（暂行）[S].2010-04-28.

       [7] 洪惠敏，王晓勇，顾一炯.浅谈冷链设备的验证[J].上海医药，2010，31（11）：510.

       [8] 李华，曹莉.陕西省**经营企业冷链物流管理存在的问题与建议[J].西北药学杂志，2011，26（1）：61.

       [9] 易静薇等.我国冷藏药品冷链物流的现状及问题研究[J]．物流科技，2009(8)．

       [10] 沈传勇.药品GMP实施情况[R].2012年中国制药工程年会(ISPE).2012.08.

       [11] 于恒宾，贾晓艳，马义岭.基于风险评估的制药用水系统验证[J].中国制药装备，2013，4：19.

       [12] 陈 悦.药品批发企业冷链物流设施设备验证的探讨[J].中国药房，2013，2（21）1921.

       [13] 惠敏，王晓勇，顾一炯.浅谈冷链设备的验证[J].上海医药，2010，31（11）：510.

       作者简介：李付武（1983-），男，中共党员，大学本科，生物医药高级工程师，执业药师，质量工程师，来自上海赛金生物医药公司，现任QA部经理兼党支部书记，毕业后工作近13年，主要在生物医药行业从事质量管理相关工作。