近日，罗氏集团（Roche Group）成员基因泰克（Genentech）宣布了两项关键3期研究（HAVEN 3和HAVEN 4）的数据。HAVEN 3研究评估了每周或每两周在没有因子VIII抑制剂的A型血友病患者中施用Hemlibra（emicizumab-kxwh）预防用药的疗效。HAVEN 4研究评估了每四周在有或没有因子VIII抑制剂的A型血友病患者中施用Hemlibra的疗效。这两项研究的数据在世界血友病联合会（WFH）2018年世界大会上呈现。

       A型血友病是一种严重的遗传病，患者的血液不能正常凝固，导致不受控的自发性出血。A型血友病影响全球大约32万人，其中50-60%的人具有该病的严重形式。A型血友病患者缺乏一种叫做因子VIII的凝血蛋白。在健康人中，当发生出血时，因子VIII会将因子IXa和因子X聚集在一起，这是凝血的关键步骤，可以帮助止血。根据病症的严重程度，A型血友病患者可能会经常出血，特别是在关节或肌肉中，引起疼痛、慢性肿胀、畸形、行动不便和长期关节损伤等严重健康问题。A型血友病的一个严重并发症是患者会发展出针对因子VIII替代治疗的抑制剂，它是由机体免疫系统发展而来的抗体，能够结合并阻断替代因子VIII，使它不能达到足以控制出血的水平。大多数A型血友病患者发展出因子VIII抑制剂后，会间歇性或预防性输注旁路制剂（BPA）疗法来控制出血。这一患者群体还有巨大的医疗需求未被满足。

       Hemlibra是双特异性因子IXa和因子X定向抗体。它可以将激活天然凝血级联所需的蛋白质——因子IXa和因子X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。Hemlibra是一种预防性治疗，可通过每周一次即用溶液皮下注射来进行。该药物于去年11月获美国FDA批准，用于常规预防或减少具有因子VIII抑制剂的A型血友病成人和儿童患者的出血事件。

       ▲双特异性因子IXa和因子X定向抗体的作用机理（图片来源：《自然》）

       在此次进行的HAVEN 3研究中，与未接受预防治疗的患者相比，每周或每两周接受Hemlibra预防治疗的没有因子VIII抑制剂的12岁或以上患者的出血分别减少96％（p<0.0001）和97％（p<0.0001）。此外，每周或每两周治疗组中分别有55.6％（95％CI: 38.1-72.1）和60％（95％CI: 42.1-76.1）的患者经历了零出血，而对照组为0％ （95％CI: 0.0-18.5）。重要的是，在一项患者的内部比较中，曾接受前瞻性非介入性研究（NIS）的患者中，每周一次的Hemlibra预防治疗与之前的标准治疗相比，显示出更优的疗效，出血减少68％（p<0.0001）。此外，完成治疗偏好调查的所有患者中有93.7％（n=89/95, 95％CI: 86.8-97.7）偏好Hemlibra治疗，而在患者内部比较中有97.8％（n=45/46）偏好Hemlibra治疗。没有发现与Hemlibra相关的意外或严重不良事件（AE），最常见的AE与之前的研究一致。

       在单臂HAVEN 4研究中，每四周接受Hemlibra预防治疗的有或没有因子VIII抑制剂的12岁或以上患者的中位年出血率（ABR）为0.0（IQR: 0.0-2.1），其中有56.1％（95％CI: 39.7-71.5）的人经历了零出血，90.2％（95％CI: 76.9-97.3）的人经历了三次或更少的出血。这些结果表明，每四周Hemlibra给药可以为有或没有因子VIII抑制剂的A型血友病患者的出血提供有意义的临床控制。此外，完成患者偏好调查的所有参与者（n=41/41, 95％CI: 91.4-100.0）均偏好Hemlibra治疗。没有发现与Hemlibra相关的严重AE，最常见的AE与之前的研究一致。

       “正如在HAVEN 3研究的患者内比较中显著减少的出血所证明的，Hemlibra是首个显示出优于先前的标准疗法——因子VIII预防治疗的药物，”南非约翰内斯堡大学（University of the Witwatersrand）健康科学学院教授Johnny Mahlangu博士说：“即使采用目前的预防性治疗方法，许多A型血友病患者仍然会出血，并导致长期关节损伤，他们需要更多的治疗选择。”

       “这些新的关键数据显示，Hemlibra能控制A型血友病患者的出血，同时提供了较少皮下给药选择的灵活性，”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说：“有了这些数据，我们现在从所有四项3期临床试验中获得了积极的结果。这些试验加强了Hemlibra的总体疗效和安全性，并且有助于改善所有A型血友病患者的护理。”

       根据HAVEN 3研究的数据，美国FDA于上个月为Hemlibra颁发了突破性疗法认定，用于没有VIII因子抑制剂的A型血友病患者。 我们期待这些新的结果将加速该药物应用于更广泛的血友病患者。