随着癌症免疫疗法的发展，发展缓慢的癌症**开始呈现新的方向。免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的广泛应用为癌症**的开发带来新思路，如肿瘤新抗原的发现以及癌症**与免疫检查点抑制剂的联用，由此癌症**在肿瘤治疗中的应用将会得到重新定义与发展。

       癌症**的局限性

       不同于普通的预防性**，癌症**（Cancer vaccine）可以强化癌症患者的自身免疫T细胞，从而直接消除肿瘤细胞。但自癌症**的理念提出之后其发展一直较为缓慢，虽然已经有超过300种候选癌症**正处于临床试验中，但癌症**的发展还存在一些限制。

       肿瘤细胞表面的抗原可以分为两种不同类型的抗原，一是正常细胞同样表达的肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAAs），一种是正常细胞不表达的肿瘤特异抗原（tumor specific antigens，TSAs），而癌症**对肿瘤表达的抗原的识别是其发挥效力的重要前提。当癌症**的靶点为TAAs时，由于TAAs的低抗原性及普遍表达，癌症**的效果大大折扣的同时还会对正常细胞产生影响；并且由于TAAs并不是每种肿瘤细胞均会表达的，TAAs的异质性会使癌症**不能正常发挥效用。而当癌症**的靶点为TSAs时，虽然不会出现"off-the-target"的副作用，但还是会存在低抗原及异质性的限制，同时TSAs的发现也存在挑战。

       免疫检查点抑制剂的启发

       基于免疫抑制的免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗带来了新思路，肿瘤细胞通过表达免疫检查点来逃脱T细胞的杀伤，例如CTLA-4、LAG-3和PD-1等，而免疫检查点抑制剂如Pembrolizumab等可以解除肿瘤细胞的伪装，从而使T细胞对肿瘤细胞进行识别及杀伤。而有报道称PD-1抑制剂的作用与肿瘤新抗原（Neo-antigens）的表达有一定的联系，肿瘤新抗原可能成为癌症**的下一个靶点，另外与免疫检查点抑制剂组合用药也是其发展的一个方向。

       肿瘤新抗原，指的是肿瘤细胞在增殖过程中，由于基因突变而产生的与正常细胞不一样的蛋白编码，这些突变可以成为新的抗原，更好地被免疫T细胞识别。当癌症**被设计成靶向免疫抑制肿瘤新抗原，一方面可以解决肿瘤低抗原性的问题；另一方面还可以解决抗原异质性情况，当靶向肿瘤普遍的靶点时还可靶向特定肿瘤细胞的新生抗原。

       癌症**刺激患者自身免疫系统，免疫检查点抑制剂解除免疫抑制，研究表明两种疗法组合使用时的效果要远大于单一的治疗方法，可以说是的搭挡，目前已经有多项临床试验正在进行。

       免疫检查点抑制剂的出现给癌症**带来新的发展方向，即靶向新抗原和与免疫检查点抑制剂组合用药，靶向新抗原：1）靶向多种免疫新抗原；2）靶向克隆新抗原；3）从对免疫检查点抑制剂有应答的肿瘤组织入手开发癌症**，癌症**和免疫检查点抑制剂组合疗法：1）采用含有IFN-γ的培养基培养肿瘤细胞；2）通过基因手段促使肿瘤细胞分泌IFN-γ，其可以诱导肿瘤细胞多表达MHC分子；3）去除肿瘤细胞**表达PD-L1的能力。

       参考来源：Cancer vaccine: learning lessons from immune checkpoint inhibitors

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。