抗生素过度使用和滥用导致抗生素耐药性的蔓延以及严重的公共卫生问题，这意味着以前可以治疗的细菌感染已成为潜在的致命疾病。然而，虽然我们已经知道一些药物组合有助于抵抗多药耐药（MDR）感染，但药物组合更广泛的潜在用途在很大程度上仍然未被开发，并且在临床上很少使用。

       近日，一支由德国、法国、瑞士、英国、美国研究人员组成的团队，开展了首个大规模筛查研究，分析了大约3000种药物组合（包括抗生素和食品添加剂）对3种MDR细菌种类的实验室菌株的影响，相关研究结果已在《自然》（Nature）期刊上发表，文章题目为：Species-Specific Activity of Antibacterial Drug Combinations。

       该项研究中，研究人员发现了一些协同组合，在体外试验和体内昆虫模型中，均能有效对抗临床分离的MDR细菌。在一种最有效的组合中，一种常见的食品添加剂提高了抗生素的有效性，这种抗生素现在很少使用，因为细菌已对它产生耐药性。

       在文章中，研究人员写道，对于抗菌药治疗，我们的研究表明，非抗生素药物有望作为佐剂，为窄谱疗法提供新的途径，并能够识别出对MDR临床分离株的有效协同组合。

       为了探索药物-药物相互作用背后的机理，研究人员探讨了这3000种药物组合对3类革兰氏阴性菌（大肠埃希菌、鼠伤寒沙门氏菌和绿脓假单胞菌）6种实验室菌株的影响，所有这些均属于抗生素耐药高危菌株。这些药物中，59%为抗生素，23%是其他人体靶向药物和食品添加剂，其中大多数都报告有抗菌和/或佐剂活性，另外18%是具有已知细菌靶标的化合物。

       筛查结果显示，在所鉴别的所有相互作用中，约500种药物组合改善了抗生素的效果。然而，另有50%以上的拮抗作用，而不是协同作用。值得注意的是，数据显示，拮抗和协同表现出明显的对立，拮抗相互作用几乎只发生在靶向不同细胞过程的药物之间，而协同相互作用大部分发生在同一类或靶向相同细胞过程的药物之间。

       拮抗作用可以通过在药物靶水平上发生的相互作用来解释，因为这2种抑制剂可能有效地帮助细胞缓冲被破坏的不同过程，但是研究者还发现，在许多情况下，拮抗作用的发生是由于一种药物减少了另一种化合物的胞内浓度的效应所致。

       相反，研究小组发现，在所有3种细菌种类中，协同作用通常发生在靶向相同细胞过程的药物之间。研究人员指出，虽然靶向相同细胞过程不同部分的2种不同药物联合用药可产生协同作用，但2种药物对胞内药物浓度的积极作用也可能导致协同作用。

       有趣的是，大约80%的药物-药物相互作用在菌种内是高度保守的，另有13%-32%为菌株特异性。70%的相互作用只发生在一个菌种内，只有5%的发生在所有3个物种内，尽管事实上所选择的3种细菌具有较近的亲缘性。作者认为，这一发现表明有可能开发出针对特定菌种起作用的药物组合。这种特异性可能有助于通过使用特定于病原体的协同作用和对丰富共生体特异的拮抗作用来产生具有低附带损害的窄谱疗法。

       之后，研究人员测试了7种协同作用最强且最保守的药物组合对来自人类6株MDR分离株的效果。这些组合中包括抗生素、人类靶向药物或食品添加剂。令人鼓舞的是，这7种组合对大多数菌株具有协同作用，并且在某些情况下，食品添加剂和抗生素组合对临床分离株是有效的，即使添加剂本身没有抗菌活性。这种协同作用强调了探索食品添加剂在组合疗法中的作用。

       对临床MDR菌株具有最强协同作用的组合是香草醛和大观霉素，前者赋予了香草特有的风味，后者是一种在历史上被用来治疗淋病的抗生素，但由于广泛的耐药性，现在已很少使用。之后的试验证实，香草醛提高了大观霉素在大肠杆菌MDR菌株中的抗菌作用，但拮抗了许多其他药物，包括与大观霉素同一类别的其他抗生素。