2018年6月15日，《Nature Reviews Drug Discovery》在线发表文章《The market of oral anticoagulants》，对口服抗凝血药物(OACs)市场进行了概述与分析。文章分别介绍了当前临床使用的OACs、主要新兴OACs以及近年市场现状与变化。

       维生素K (VKAs)拮抗剂是使用最为广泛的OACs，其中以华法林(Warfarin)为代表的VKAs通过竞争性拮抗维生素K的作用，以达到抗凝作用。但是VKAs需要常规凝血监测并且有严重的食物与药物相互作用，治疗窗较窄。

       过去二十年，非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACS)得到了快速的发展，目前市场主力包括直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，分别作用于凝血过程的不同阶段。

       当前的治疗选择

       达比加群酯(Pradaxa，勃林格殷格翰)在2010年成为首个上市的NOAC。在关键性临床III期实验(RE-LY)中显示出对于降低非瓣膜性房颤(NVAF)患者中风和收缩压栓塞风险中具有良好的有效性，但该药物具有出血风险。尽管之后勃林格殷格翰发布了更多的安全性数据，同时也上市了达比加群酯的特异性抗凝血逆转剂Idarucizumab(Praxbind，勃林格殷格翰)，但是对于出血风险的疑虑一直未消失。

       利伐沙班(Xarelto，拜耳/强生)和阿哌沙班(Eliquis，辉瑞/BMS)是全球处方量的NOACs,这两个药物均可针对多种适应症，同时也都显示出了良好的有效性。但是它们具有两点不同，首先是剂量，利伐沙班每日一次，而阿哌沙班每日两次用药；其次是阿哌沙班显示出更低的出血风险，在于使用华法林患者的ARISTOTLE对比实验中，使用阿哌沙班可使患者主要出血事件风险相对降低31%。

       依度沙班(Savaysa，第一三共)是最新上市的NOAC，但是从2015年上市以来销售不佳。主要原因有两个，第一是依度沙班是第4个上市的NOAC，市场已经饱和；第二，依度沙班最开始的批准适应症被限制在具有肾损伤的NVAF患者中，这是非常不寻常的，因为大部分产品会被限制在具有正常肾功能的患者中使用。

       主要新兴OACs

       贝曲沙班(Bevyxxa，Portola制药)是一款被批准用于预防因急性疾病而住院的患者的静脉栓塞(VTE)，是一款口服、高选择性的Xa因子抑制剂。2017年6月获得FDA批准。

       处于早期开发的口服Xa因子抑制剂还有在美国刚刚完成临床I期的GCC-4401C (Lee′sPharmaceutical)。

       XIa因子是内源性凝血途径的一部分，与Xa因子抑制剂相比，作用于XIa因子的抗凝药物具有更低的出血风险。BMS-986177 (BMS和强生合作)是现在处于临床I期口服XIa因子抑制剂。

       Andexanetalfa (AndexXa，Portola制药)是FDA于2018年5月批准的Xa因子抑制剂的逆转剂。关键性III期临床数据显示，Andexanet alfa可以逆转利伐沙班和阿哌沙班的抗凝血活性，使患者的凝血酶的生成水平恢复至使用Xa因子抑制剂之前。

       Ciraparantag (Perosphere)是当前在研的抗凝逆转剂，于2015年4月获得FDAfast-track 认定。

       市场现状与变化

       2017年全球抗凝剂一共创造了338亿美元的销售额，比2016年增长16%。过去5年，抗凝药物复合年增长率在10%。NOACs是目前市场占有的类别，2017年销售额为172亿美元，市场占有率为51%。与2016年相比，NOACs销售额增长31%，2013-2017年中的复合年增长率为44%。

       在NOACs药物中，利伐沙班2017年销售额为76亿美元，增长率为19%，2013-2017年的复合年增长率为37%。阿哌沙班2017年销售额为69亿美元，年增长率为53%，2013-2017年的复合年增长率为161%。达比加群酯和依度沙班的销售额分别为20亿美元和5.71亿美元。

       在全球NOACs销售额中，美国占全球销售额的55%，欧洲28%，日本8%，其它地区共占8%。

       据估计，NOACs药物接下来市场还会保持持续增长，但市场的增长主要来自于新患者，而不是已经使用其它抗凝药物的老患者的药物转变，因为使用华法林的每月花费为20美元，而NOACs药物为350美元。虽然能够保持市场的增长，但是增长率将会下降，达比加群酯的美国专利保护将于2018年到期，利伐沙班的专利保护将于2020年到期，届时，NOACs药物将会受到来自仿制药的挑战。据估计，该类药物的市场将于2020年达到峰值的220亿美元。