从2017年行业政策的大幅转变，创新已经成为制药行业不可逆转的新风潮，过去还对仿制药抱有坚定理想的企业，也都开始看向仿创结合。虽然现有药物机制和技术有限，但一千家公司就可能有一千种现状和创新之道，如何选择适合自己企业的变革策略？具体到如何选题立项？在科睿唯安第五届中国制药行业大会上，国内大型药企恒瑞医药、丽珠集团研发负责人分享了各自企业的关注点，或许可以值得学习借鉴。

       恒瑞医药

       恒瑞医药近些年一直都是制药行业的创新驱动器，抗肿瘤药、手术**类用药、特色输液、造影剂的市场份额在国内市场名列前茅。从仿创到自主创新，恒瑞医药有其自己的研发立项经验和目标，恒瑞医药全球研发总裁张连山博士表示，“基因治疗、细胞治疗，更前沿的一些颠覆性的治疗方式，恒瑞都要有布局。不能只看眼前，要有更长远的打算。”目前恒瑞新药立项主要有以下4个关注点：

       关注一：紧跟国际前沿的靶点

       1、c-Met ADC：HGF/c-Met信号通路参与多种肿瘤发生、发展。艾伯维开发的ABBV-399是目前临床进展最快的c-Met ADC药物。恒瑞自主开发的c-Met ADC药物SHR-A1403拟用于c-Met高表达实体瘤，在美正在进行临床1期试验，中国预计今年获批临床。

       2、ROMK：肾外髓质钾（ROMK）通道是一个对血钾影响较小的新型利尿剂靶点，对中国人受益更大。默克MK-7145是最早进入临床的ROMK小分子抑制剂，目前仍处于临床一期。恒瑞SHR0532临床拟作为利尿剂用于水钠潴留和高血压。国内临床一期已于2018年6月启动。

       3、CD47：CD47在肿瘤细胞表面表达量高，而抗CD47抗体可以使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，并协同其他肿瘤靶向抗体增强对肿瘤细胞的吞噬作用。Forty Seven公司CD47单抗Hu5F9-G4联合rituximab用于复发难治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已进入临床1b/2期，恒瑞SHR1603在动物实验研究中显示出更优的效果，该药在国内2018年6月获批临床，临床一期试验即将启动。

       4、IL-15：IL-15先后与IL-15Rα和IL-15Rβγ结合而刺激T细胞和NK细胞的增殖，同时不会刺激Treg细胞增殖或诱导活化的T细胞死亡。Altor BioScience公司的ALT-803联合nivolumab治疗非小细胞肺癌已进入IIIb/IV期研究，恒瑞IL-15融合蛋白SHR-1501单药与ALT-803抗肿瘤效果相当，与PD-1单抗联合疗效更加，该药目前已递交IND，预计今年获批临床。

       5、LAG3：目前诺华LAG3单抗LAG-525联合PD-1单抗治疗三阴性乳腺癌、晚期实体瘤和血液恶性肿瘤已进入临床二期；再生元REGN3767单药或联合PD-1单抗治疗晚期癌症也已进行临床一期。恒瑞LAG3单抗目前处于临床前开发后期阶段，计划今年递交IND。

       关注二：分子设计差异化

       1、BTK抑制剂：恒瑞SHR1459属于BTK抑制剂的“me better”，具有激酶选择性强、高效、口服性。

       2、JAK1抑制剂：恒瑞SHR0302对JAK1的选择性显示出高于其余在研分子，其口服制剂用于类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病在中国和美国均进入IND阶段，类风湿关节炎适应症在中国已进入临床二期；其皮肤用药治疗银屑病也已在中、美进行IND。

       关注三：选择“冷门”靶点

       1、MOR激动剂：选择性MOR激动剂比吗 啡具有更强的G蛋白偶联效应，可消除阿 片类药物治疗的关键障碍，有更高安全性和疗效。恒瑞MOR激动剂SHR8554于2017年4月在美获批临床，2017年9月在国内获批临床，国内临床1期已启动。

       2、GnRH受体拮抗剂：选择性GnRH受体小分子拮抗剂可用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等。恒瑞自主研发的GnRH受体小分子拮抗剂SHR7280于2018年5月获批临床，国内1期启动中。

       关注四：契合中国特色疾病

       1、慢性乙肝：中国作为“乙肝大国”，急需安全有效的药物，临床期待的药物应从源头控制乙肝进展或在终末期降低肝癌死亡率。恒瑞现有多个抗乙肝新靶点药物均在研发阶段。

       2、肝癌：大量慢性乙肝感染也导致我国肝癌发病率居高不下。恒瑞阿帕替尼治疗肝癌临床数据已公布在ASCO 2018：阿帕替尼联合PD-1单抗SHR-1210治疗晚期肝癌**可控，对经治患者PR率达到54.5%。

       丽珠集团

       丽珠集团近十年来在全球有很多布局，除了化学药、中药以及丽珠单抗以外，也有基因公司，近十年来公司一直在精准医药进行整体布局，重视智能化。智能化本质上有两个要点，一个是大数据，另一个是人工智能。

       关注点：精准医疗、智能化

       “精准医疗并不同于人们所说的个体化医药，因为个体化医药实际上更侧重于病理表征等信息，而精准医药倾向于基因和大数据。”丽珠集团首席科学家温弘博士介绍。

       为什么近些年全球药物开发投入了巨大的资金，但是结果并不让人满意呢？第一，对生物学基因变化、通道机制仍无法特别理解；第二，现有各种药物（如RNA、单抗、小分子等）只能调节不到20%的靶点。当药品疗效比现在市场上所有都好时，副作用就变得很明显；当控制药物副作用时，疗效又不明显，所以一些付出很大代价和努力的新药最终都只能放弃。第三，需要新的给药系统，包括RNA药物在内，如果不解决给药性，临床效果仍无法确定。

       但随着技术进步，基因测序费用降低，测序的数据增长非常之快，研究者可以通过统计基因的变异和临床表征的关系预测疾病、开发药物等。同时，伴随诊断的发展也突飞猛进，约19种药品已拥有被批准的、较完整的伴随诊断工具，不仅能够为病人提供更好、更安全的用药方式，对越来越多的新药研发也非常有价值，包括探索可能的副作用。这两种工具都积累了大量的医疗数据。

       近几年，基因测序与人工智能已经开始“合作”，第一步把病人的癌症细胞和正常细胞取出，用基因测序的方法区别癌症细胞和正常细胞基因序列的不同；第二步用人工智能的方法进行计算，预测出哪些变异会产生出特别的物质，例如多肽等，则可能会诱导出这种多肽**，使其对癌症具有特异性，其可以为每个病人制造数十种病人特定的**。这样的癌症**正是结合了基因测序的大数据和人工智能方法的产物。

       温弘博士认为，过去30年的科技是渐进式的，但是过去一年和未来已经进入了科技大变革的时代。很多企业以及美国FDA都已经开始把各种各样的数据联合起来，中国政府和很多单位也在进行这方面的探索。

       从发现靶点到设计优化的药物，从临床前到一期、二期临床，过去需要5-7年，但Celgene转化医学的负责人Robert Plenge认为，在不远的未来这一流程应该可以压缩到一年半以内。

       可是也需要客服来自于人工智能的困难。这一技术仍处于刚刚起步的阶段，很大的问题是数据的规范化，数据的收集整理。FDA有很多数据库，其中的副作用报告系统虽然利用率很高，但是数据库不全，存在大量的缺陷，只能作为一个“哨兵”。另外，数据模型也亟待改进。现有多数临床的模型，基本上都是静态模型，而且会设很多边界条件，因此没有自我循环、自我提高的能力。

       虽然大数据和人工智能在医药发展方面非常快，但温弘博士指出，大数据和人工智能的布局应该深远，落脚点务实，否则不可避免很多不确定性的因素会阻碍其发展。