IgG单抗的4种亚型中，具有效应功能的IgG1亚型是目前应用最多的抗体药物，具有阻断性抗体之称的IgG4亚型也慢慢得到重视，如目前上市的免疫检查点抑制剂PD-(L)1抗体中几乎均为去除效应功能仅保留抗原结合功能的阻断性IgG4或IgG1抗体。

       目前已上市的治疗性抗体多是以IgG为框架开发的，IgG包含4种不同的亚型，如图1所示的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，它们的结构类似均由Fab区（上端，抗原结合区）、铰链区和Fc区（下端，Fc受体结合区）组成。

       图1 IgG抗体的4种亚型（来源于参考文献）

       在这4种IgG抗体亚型中，IgG1和IgG3与Fc受体的亲和力高于IgG2和IgG4，具有更强的激活抗体依赖的细胞**（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞**（CDC）的能力；而IgG2和IgG4亚型与Fc受体的结合力低，其作用主要表现在Fab端的抗原结合能力上，即阻碍或抑制的效应功能。

       表1 人类IgG亚类的特性比较

       注：图表来源于《抗体理论与技术》

       在抗体药物的研发中，基于IgG1亚型的治疗性抗体是目前应用最为广泛的抗体药物（78%），其次是IgG4（13%）和IgG2（7%），而IgG3由于其较长的铰链区易被蛋白酶水解、半衰期短而极少被采用。抗体药物研发过程中，如果需要ADCC和CDC效应作用的抗体则优先选择IgG1亚型；如果只是作为阻断性抗体，不需要ADCC和CDC效应，可以优先选择IgG4或IgG2亚型，同时也避免了由于ADCC效应造成的不可控制的副作用，提高了治疗的安全性。不论是增强ADCC和CDC效应，还是阻断ADCC和CDC效应，都可以通过对抗体Fc端改造实现。

       （图片来源于网络）

       目前肿瘤免疫疗法热门的免疫检查点抑制剂，PD-1抗体即是以IgG4亚型为模板进行开发的靶向结合PD-1的抗体，如Nivolumab（Opdivo，纳武单抗）和Pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗），两者都是去除了Fc端介导的本就较弱的ADCC和ADCP作用，而只保留单纯的抗原结合能力（阻碍与抑制）。还有一类靶向PD-L1结合的类似抗体，如Atezolimumab（Tecentriq，阿特珠单抗）和Durvalumab（Imfinzi），但这两种单抗均为去除了Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亚型单抗。此外，Avelumab（Bavencio）是保留Fc端ADCC和ADCP作用的IgG1亚型单抗，一方面可以靶向PD-L1阻断PD-1和PD-L1的相互作用，另一方面还可借助ADCC和ADCP作用对肿瘤细胞"补刀"。

       也就是说，纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和Imfinzi均去除了IgG单抗杀伤肿瘤细胞的效应能力（如去糖基化改造），而保留了Fab端的抗原结合特性。作为PD-(L)1免疫检查点抑制剂，上述4种IgG单抗通过与T细胞表面的PD-1结合、肿瘤细胞表面的PD-L1结合从而将肿瘤细胞暴露给T细胞进行杀伤。

       （图片来源于网络）

       然而同样作为PD-(L)1免疫检查点抑制剂，IgG4亚型的纳武单抗和派姆单抗要比IgG1亚型的阿特珠单抗、Imfinzi和Bavencio在临床上更有效。这可能与IgG4亚型独特的特性有关，其与多数Fc??R受体具有较弱的亲和力，并且缺乏激活补体的能力，被称作典型的"阻断性抗体"，呈现相对的非炎症性特性，更适合用于治疗性单抗生产。

       参考文献：IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。