7月26日医药朋友圈再次被PD-1抑制剂刷屏，只不过这次的主角从BMS的O药(Opdivo)变成了默沙东公司的K药(Keytruda)，被CFDA批准用于黑色素瘤的用药。

       从申报到上市，K药只用了164天，不仅打破了O药的226天记录，更是打破了去年奥希替尼创造的7个月的传奇，简直是霸气侧漏。

       金鳞岂是池中物，一遇风云变化龙。

       2016年的非小细胞肺癌一线用药的批准；2017年用于治疗MSI-H(微卫星不稳定性高)肿瘤，2018年ASCO会议成为了全场的焦点……

       从最开始被O药全面压制到现在成为肿瘤免疫的领军者，K药用自己坎坷动荡的经历完成了自己的逆袭，成为了精准医疗的代名词。

       而这次上市的新纪录更像是K药的注脚-后发制人。

       本文将从四方面来介绍K药：

       1、肿瘤免疫的新起

       2、K药的逆袭之路

       3、K药的获批

       4、PD-1抑制剂的竞争

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       肿瘤免疫的兴起

       肿瘤要想发展成恶性，需要具备两个条件：

       1、 基因突变，摆脱人体对于生长的控制，可以无限繁殖；

       2、 肿瘤逃逸，摆脱人体免疫系统的杀伤，可以为所欲为。

       而人体系统具有识别异己的功能，肿瘤突变产生的新抗原会被人体免疫系统这个警察给认出来的。

       作为更为古老的生物，肿瘤也进化出对应的逃逸机制：

       ①降低肿瘤抗原的表达，告诉免疫系统其实我们长得很像，是自己人。

       ②表达出肿瘤免疫共抑制的蛋白。人体存在免疫系统调节的开关，负责T细胞的活化和抑制。肿瘤能够过表达免疫抑制的蛋白，和T细胞的CTLA-4或者PD-1结合，踩住了肿瘤免疫的刹车。

       临床针对研发的药物叫做免疫检查点抑制剂，包括CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗、LAG-3单抗等，而PD-1抑制剂是其中的佼佼者，引领者肿瘤免疫的风潮。

       2011年，第一个免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗上市，不过由于其强烈的副作用，在当时并没有引起多大的反响。

       直到2013年，O药和K药先后报道了各自的临床试验结果：60%的黑色素瘤患者生存期都超过了2年。

       江湖一片哗然，大家从未见过如此生猛的药物。要知道在黑色素瘤上能过延长几个月的生存期基本都算重大的突破，而PD-1单抗基本上是朝着治愈来着，副作用相比CTLA-4更加安全可控。

       而且，在多个肿瘤类型都有响应。肿瘤的夜空，一个新星冉冉升起，散发着性感的光芒，备受瞩目。连Science也不吝赞美之词，把PD-1抑制剂放进了十大科学突破之一。之后14年O、K药相继上市，陆续收获了恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤等多个适应症。

       临床上，PD-1抑制剂在突变较多的肿瘤类型都表现出显著的疗效提升，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇性淋巴瘤等。

       其中很大原因是肿瘤高突变很难通过降低抗原的表达来逃脱免疫系统的杀伤，肿瘤需要高表达PD-L1(主要)、PD-L2结合T细胞的PD-1蛋白来进行逃逸。

       而在绝大多数、未经挑选的肿瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%。需要检测患者生物标志物进行筛选，包括PD-L1阳性表达、MSI-H、肿瘤基因突变负荷(TMB)等，提高响应率。

       目前主流的方案是PD-1抑制剂联合X给药，X可以是化疗、靶向药物用药，也可以是放疗、手术。化疗、放疗等一边杀伤肿瘤细胞，一边释放肿瘤抗原出来后，提高PD-1抑制剂的响应。