2018年7月25日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（中文商品名可瑞达，英文名Keytruda）上市，针对的适应症为前一种疗法治疗失败的不可切除性或转移性黑色素瘤。从申报上市到获批仅用了5个多月，这款风靡抗癌界的“神药”必将引领中国的肿瘤治疗跨入“免疫K时代”。

       Keytruda（简称K药）是由肿瘤免疫巨头默克公司研发生产的抗肿瘤药物，是PD-1抑制剂家族的一份子。早在进入中国市场前，K药就已在上市三年的时间里功成名就，它一路投奔奇迹，治愈了患晚期黑色素瘤的美国前总统卡特、首个成功跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物、成功征服美国FDA一次获批15种肿瘤适用症等等，毫不夸张地说，K药是目前最成功的癌症免疫治疗药物。

       K药是如何爆发了神力？

       在我们人体自身的免疫系统中，有一位极其重要的免疫卫士叫做T细胞，当外界的有害物质想要侵入人体时，T细胞通常会诱发免疫反应，阻挡或消灭异物。PD-1就像是这位卫士的死穴，而肿瘤细胞则像个叛徒，用利器PD-L1狠狠地戳进了卫士的死穴，致使卫士无法再继续保卫我们的机体。此时，PD-1抑制剂（K药）就是卫士的盔甲，有效地阻断了利器的伤害，使得卫士可以继续为人体保驾护航。

       说到K药的传奇故事之一，那必是在2017年5月FDA做的划时代审批，在医疗史上第一次没有按照肿瘤部位批准药物，而是批准在末线使用K药，即用于DNA错配修复缺陷致使的所有实体瘤，也就是不管肿瘤的原发病灶在哪里，只要存在高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），就都可以使用K药治疗。

       可怎样才算存在MSI-H或dMMR？那就要先了解一下，什么是MSI-H和dMMR？MSI的检测方法和诊断标准又是什么？

       MSI 微卫星（MS）是一种由1~6个核苷酸组成，具有高度多态性简单串联的DNA 序列，其作用复杂多样，在染色体结构的形成和重组中起重要作用，可影响基因的复制与表达。微卫星不稳定性（MSI）即由于复制错误导致微卫星区域出现碱基对的插入或丢失的现象。MSI 最先在结直肠癌中被发现并被认为是遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的特征，此后又发现于多种散发性肿瘤中，如胃癌、肺癌、子宫内膜癌。MSI可分为高不稳定（MSI-H）、低不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）。

       MMR MSI的产生与DNA 错配修复(MMR)系统的缺陷有关，MMR是一个涉及多种蛋白质的高度保守的细胞过程，在DNA 复制、基因重组或理化因素损伤的过程中出现，目前发现MMR相关蛋白至少存在七种，它们之间可特异性地结合形成功能性异二聚体，识别在DNA 复制过程中碱基对的错配和小核苷酸（1~4个碱基对）的插入或缺失。此外，MMR基因在双链断裂修复、凋亡、重组中也发挥作用。MMR可分为错配修复缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。

       目前MSI的检测方法主要有两种：一种是采用PCR法对微卫星片段扩增检测其长度变化，另一种是采用免疫组化法检测相应MMR蛋白，其有很高的灵敏度和特异性。

       PCR法：许多研究得出的结论因所选的MS位点的数量和类型不同而有差异，一般参照NCI 提出的针对HNPCC的MSI诊断标准，采用BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346、D17S250这5个MS位点。

       1. 高度微卫星不稳定性（MSI-H）为出现两个或更多阳性位点（≥30 %）；

       2. 低频微卫星不稳定（MSI-L）为一个阳性位点（<30%）；

       3. 无阳性位点为微卫星稳定（MSS）。

       免疫组化法：免疫组化主要检测癌组织中MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达：

       1. 若结果显示任一蛋白完全缺失，则判读为dMMR，进而得出MSI-H。

       2. 若显示无蛋白缺失，则判断为pMMR。

       最近Ronald J Hause等人利用基因组全外显子测序技术，分析了18中癌症5930个基因组，发现其中14种癌症患者癌细胞中发生MSI，其中子宫内膜癌MSI频率为30%，胃癌与结肠癌为19%。研究发现10个最易发生MSI的位点普遍存在于各种癌细胞中，因此MSI检测可用于各类癌症患者中，使其获得更好的治疗。