质量源于设计 风险源于认知

       配液系统是制药生产的核心设备之一，通常应用在无菌制剂药品的生产中，随着生物制药领域用户对配液工艺系统的灵活性、缩短药物上市的时间、在保证质量和安全的前提下降低生产的成本等方面不断提出新的要求，诸如连续过程、在线配液系统与自动化系统的新技术发展也就应运而生。

       在线配液的概念是利用一套全自动系统在管道或混合器中完成缓冲液的配置（图1）实现由多个罐子才能完成的配液功能。在线配液系统也可以和层析系统、膜过滤系统等核心单元操作进行集成。

       图1 在线配液装置示意图

       在线配液系统不仅能将高浓度的缓冲溶液稀释到想要的浓度，而且它能通过浓缩的母液与注射用水和盐混合，配置出电导和pH值符合要求的缓冲溶液，并且系统能对配置的缓冲溶液进行在线校验，将电导或pH值正确的缓冲溶液直接对层析柱或过滤器进行上样。在线配液系统能够与层析系统和过滤系统进行集成使用。系统的大小覆盖从工艺过程开发到正式生产规模，满足生物工艺的上游和下游的工艺。

       自动化的在线配液系统主要包含注射用水冷却、原辅料溶解混合定容、药液用压缩空气/氮气输送、药液除菌过滤、配液罐及管道CIP和SIP、过滤系统SIP、过滤器在SIP之后与使用完后进行在线完整性测试、pH计在线检测、取样阀等功能。

       在线配液系统采用无菌设计，无死角，活动区域限度的减少残留，其触摸屏PLC控制，一键式操作，工艺流程图直接明了，自动配液与传输，简洁方便，减少人员操作，可根据预设的重量和称量的重量自动控制注射用水的注入，并对注射用水水温进行控制。

       在线配液系统可对所有的工艺控制数据进行在线监测，并配备控制系统等数据的传输，其自带的在线CIP系统在线自动监测电导率，在线SIP灭菌系统自动监测温度，在线自动过滤器完整性测试系统（完整性测试仪自动导入），在线自动补水称重定容系统（自带称重）。同时，该系统能实现SIP前自动气密性监测，SIP后自动保压，另外，在线配液系统可按品种调出产品运行参数，实现系统自动运行，产品运行报表可打印。

       在线稀释是指用纯化水直接稀释一定浓度的母液，而在线配液则是基于在线稀释的功能，利用动态反馈功能实时调节缓冲液的重要质量参数，包括pH，流量，电导，缓冲液浓度等等。所以，要实现在线配液功能，设备必须至少同时含有三个进液流路。如果具有四个进液流路，那么就能够通过pH或者电导信号控制其中一个/两个/三个进液流路的流量，从而获得具有目标pH，电导的最终缓冲液，图2是缓冲液在线稀释系统示意图。

       图2 缓冲液在线稀释系统

       在线配液系统利用母液和注射水的在线稀释实现大规模在线缓冲液配置功能，可以单独作为配液站使用，也可以和下游层析或者切向流膜过滤结合使用。这种方法需要使用全自动的控制方式，结合多种反馈调控功能。这是个常用的缓冲液混合设计。然而，在线配液系统最独特的地方在于不同的控制模式：流速反馈模式，流速/pH反馈模式，pH/电导反馈模式。所有的控制模式都会使用流速反馈功能，通过调节注射水的流速来保证配液总流速不变。

       使用流速反馈功能的前提是缓冲液的配方。这个缓冲液的配方也需要用于系统泵大小的设计。这样的配方可以通过理论计算或者经验决定。当然也可以通过在线配液系统本身来确定配方，具体的办法是使用流速/pH反馈模式来模拟缓冲液平衡的实际效果，通过结果文件中各泵的比例就可以获得该缓冲液的配方。这种方法当然比较适用于已经购买在线配液系统的情况。然而，在设备设计定义阶段，显然无法通过实际的系统测试来决定泵的大小选型。那么，制药企业需要提供明确的最终缓冲液信息，然后设备设计人员才能根据缓冲母液的浓度极限和流量设计配方。利用这些配方，就可以使用一些计算工具来确定泵的数量和大小，以及母液的浓度。

       随着一次性储液系统的引入，它有效避免了清洗验证和批次间的在线蒸汽操作。另一方面，为了避免在稀释过程中引入偏差，在线稀释系统需要精确地准备固定浓度的母液，从而保证稀释后的终浓度，pH，电导等关键质量参数符合要求。配液后对pH和电导进行微调，也是另一种符合PAT的方法。但是这种方法仍然会影响缓冲液浓度，这是在线配液和在线稀释的一个本质区别。

       专家简介：张功臣，制药行业专家，主要从事制药用水系统、无菌与生物工艺系统的研究与实践。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。