辉瑞新药托法替尼欧盟获批治疗肠炎的JAK抑制剂

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作者：藕美来源：CPhI制药在线

2018-08-08

2018年8月，欧盟委员会 (European Commission)批准了枸橼酸托法替尼(Tofacitinib)的一项新临床适应症，主要包括治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎疾病。

2018年8月，欧盟委员会 (European Commission)批准了枸橼酸托法替尼(Tofacitinib)的一项新临床适应症，主要包括治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎疾病。本次批准托法替尼的治疗方案为首次口服剂量10毫克，随后5毫克或10毫克每次，每天两次，并要求至少持续维持治疗8 周。此次批准的托法替尼是第一个被批准用于溃疡性结肠炎的JAK 抑制剂。

溃疡性结肠炎是一种原因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病程漫长，常反复发作。本病见于任何年龄，但20～30岁最多见。在此之前，中度至重度活动性溃疡性结肠炎的主要治疗药物是柳氮磺胺吡啶、水杨酸制剂，如艾迪莎、美沙拉嗪等，无有效的针对性的治疗药物。此病欧美发达地区发病率高于亚洲国家，但已有的研究发现，亚洲国家随着生活水平的提高，发病率逐年上升。饮食结构的改变，尤其是蛋奶制品、肉类食品的摄入增加，可能导致发病率增加。例如，日本战后经济高速增长，其发病率增加15 倍。该病如果长期不愈则可导致患结肠癌的风险急剧增加。溃疡性结肠炎属于炎症性肠病范畴，是全球性消化内科的常见疑难病之一。目前，我国溃疡性结肠炎发病率逐年增高，仍旧无法彻底治愈。

枸橼酸托法替尼由辉瑞公司原研，2012年美国FDA批准托法替尼治疗对氨甲喋呤无足够应答或不能耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗。就药理作用机制而言，托法替尼一种新型的在研口服蛋白酪氨酸激酶（JAK）抑制剂。通过抑制JAK通路-细胞内在类风湿关节炎中发挥显著作用的信号转导通路。JAKs是胞内酶传递信号，产生细胞因子或与细胞膜上生长因子受体相互作用。JAK激酶，是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。JAK/STAT信号通路是一条由多种免疫相关的细胞因子受体刺激的信号转导通路，这些因子包括白介素类 ( 如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21 等) 、干扰素类 ( 包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等)，其在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。因此，抑制了JAK通路，可能导致人体内多种免疫激活通路抑制，从而发挥包括此次新获批的临床适应症疾病的治疗效果。

此次托法替尼在治疗肠炎中新适应症的拓展，为自身免疫疾病临床治疗方案开拓了新的治疗视角，将成为炎性肠炎治疗发展史上的一个重要里程碑。此外，托法替尼作为一种小分子化合物，同样面临专利悬崖，其化合物专利将于2020年到期，晶型专利于2022年到期。托法替尼新颖的作用机制，方便的给药途径，明显的疗效，即将到期的专利，可以预见不久的将来，大量廉价仿制药的上市将为我国广大的患者带来福音。

参考文献：

[1] Weisshof R, Golan MA, Yvellez OV, et al. The use of tofacitinib in the treatment of inflammatory bowel disease[J]. Immunotherapy, 2018, 10(10): 837-849.

[2] Danese S, D'Amico F, Bonovas S, et al. Positioning Tofacitinib in the Treatment Algorithm of Moderate to Severe Ulcerative Colitis[J]. Inflammatory bowel diseases, 2018.

[3] Machado MAA, Moura CS, Guerra SF, et al. Effectiveness and safety of tofacitinib in rheumatoid arthritis: a cohort study[J]. Arthritis research & therapy, 2018, 20(1): 60.

作者简介：藕美，药物化学硕士，主管药师，主要研究方向：液相色谱串联质谱技术，临床药物的检测，治疗药物的监测以及药物代谢的研究。