Spark Therapeutics成立于2013年，总部位于美国费城，专注于开发基因疗法用于严重遗传性疾病的治疗，包括遗传性视网膜疾病、肝 脏相关疾病、血友病及神经退行性疾病。该公司首个基因疗法Luxturna于去年底获得美国FDA批准，用于治疗视网膜营养不良。该药是美国FDA批准的首款靶向特定基因突变（RPE65基因突变）的“直接给药型”基因疗法，属于真正意义上的基因疗法，此次批准也标志着基因治疗时代的正式来临。

       近日，Spark公司在发布2018Q2报告的同时，也公布了备受业界关注的A型血友病基因疗法SPK-8011的最新数据。

       至2018年7月13日数据截止时，共有12例患者在I/II期临床研究中接受了单剂量SPK-8011治疗，2例剂量为5×10(11) vg/kg，3例剂量为1×10(12) vg/kg，7例剂量为2×10(12) vg/kg。所有患者中，在所有3种剂量水平，自SPK-8011输注后从第4周开始，年化出血率（0ABR）降低了97%、年化输注率（AIR）降低了97%。首批2例患者已随访了一年多时间，这2例患者自达到平稳期后已表现出稳定的凝血因子VIII（FVIII）活性水平长达66周，目前随访仍在进行中。此外，有证据表明，横跨3个剂量组平均FVIII活性水平呈剂量依赖性增加。

       2×10(12) vg/kg剂量组中，有5例患者FVIII活性水平在16-49%，随访时间为12-30周。根据输注后12周的平均FVIII水平，这5例患者的平均FVIII活性为30%，总体ABR减少，总体AIR减少（基于第4周后的数据计算）。该剂量组中，另2例患者因发生免疫应答，导致FVIII水平下降至5%以下，这2例患者已经从预防性治疗转为按需治疗，并且ABR和AIR方面观察到了有意义的减少，其中1例对口服类固醇治疗未表现出迅速应答，选择入院而非门诊接受2次静脉输注甲基强的松龙，该事件随后得到解决。这些入院输注事件符合严重不良事件的标准。

       但值得注意的是，研究中12例患者中有7例因丙氨酸转氨酶（ALT）升高超过基线、下降的FVIII水平和/或阳性IFN-g酶联免疫斑点（ELISPOTs）接受了疗程递减的口服类固醇激素治疗。这7例患者中，类固醇治疗使ALT和ELISPOTs正常化。除了上述2×10(12) vg/kg剂量组中的2例患者，口服类固醇均使目标FVIII水平稳定。

       基于迄今为止的总体结果，Spark公司计划在2018年第四季度启动一项III期导入（run-in）研究，导入研究完成后，患者将接受2×10(12) vg/kg剂量SPK-8011治疗。III期研究设计的更多细节将在Spark公司与美国FDA及欧盟EMA继续讨论之后确定，预计将在第四季度进行。

       Spark公司总裁兼首席科学官Katherine A表示，“SPK-8011的临床有效性和安全性一直非常令人鼓舞，没有观察到FVIII抑制剂的产生。在12例受试者中，只有3例转氨酶升高至正常上限以上，且没有持续性转氨酶升高的证据。我们相信，基于观察到的免疫反应的速度和幅度，预防性类固醇治疗将能够抑制这些反应，并将在2×10(12) vg/kg剂量SPK-8011治疗的所有受试者中使FVIII的长期表达水平高于12%。我们计划在III期研究中实施这种类固醇预防性治疗方法。这些早期数据进一步支持了SPK-8011对患者预后的显著影响，并使我们更接近于完全消除自发性出血的目标，同时有望帮助患者从终身定期输注的治疗负担中解脱出来。”

       此次SPK-8011最新数据中暴露出转氨酶升高、类固醇治疗以及严重不良事件，因此投资者并不买账。数据发布后，Spark公司股价应声下挫29%，而竞争对手BioMarin则小幅上扬6.5%。

       目前，在A型血友病基因治疗领域，BioMarin是Spark强有力的竞争对手，其基因疗法valoctocogene roxaparvovec已经率先进入III期临床开发。今年5月，BioMarin对治疗重度A型血友病的I/II期临床研究数据进行了更新，在6e13 vg/kg队列中，凝血因子VIII输注的需求持续显著减少，ABR减少97%，在第二年中没有自发性出血并消除了目标关节中的所有出血。当前，BioMarin公司正在开展6个临床试验评估该基因疗法的潜力，其中包括2个III期临床研究。

       血友病是一种遗传性出血性疾病，影响全球约40万人，该病是由于患者不能产生足够的凝血因子以保障有效凝血，从而导致肌肉和主要脏器的反复出血。血友病主要有2种类型，A型血友病是由凝血因子VIII缺乏或缺陷引起，B型血友病是由凝血因子IX缺乏或缺陷引起。若不进行充分的治疗，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官中，长期可导致患者残疾。

       在中国市场，上月底，拜耳的新药Kovaltry获得中国国家药品监督管理局批准，用于A型血友病儿童及成人患者的常规预防性治疗、按需治疗、围手术期出血事件的管理。Kovaltry是一种未修饰的、全长重组凝血因子VIII产品，在临床试验中每周2次或3次预防性用药，能够有效控制及预防A型血有病患者的出血事件。

       文章参考来源：Spark's Hemophilia A Gene Therapy Significantly Reduced Bleeding in Clinical Trial