最近化学生物学大佬Stuart Schreiber发表一篇文章阐述他对未来小分子药物发现模式的展望。他认为传统的抑制蛋白功能模式太过局限，蛋白除了催化（酶）和信号介导（受体）外还有很多功能如与其它蛋白形成功能性复合物，化合物与蛋白结合后如果能影响其作用组（interactome）也可能有治疗功能。蛋白的生存时间也对其多种功能有影响，化合物与蛋白结合后如果延长或缩短蛋白的天然寿命也可能有治疗功能。但这两个干预途径的前提是目标蛋白要与化合物结合，所以他提出以结合为中心，调节蛋白作用组、调节蛋白稳定性的“一个中心、两个基本点”。他设想的新型药物发现模式由两个平台组成的，一是寻找能与蛋白表面各种位点结合的小分子筛选平台，二是鉴定蛋白与小分子结合后功能改变（作者谦虚地把这叫做hidden magic）的评价平台。

       药源解析

       Schreiber是传奇合成化学家Robert Woodward的最后一位学生，本来是全合成正门嫡传。但在几次全合成大赛后发现这种竞争意义有限，转型研究化学生物学。他早期在合成FK506、帕拉霉素等天然产物时开始研究这些化合物的生物机理，这些天然产物成为化学诱导结合（CIP）的早期实例，可能是他现在这个思路的萌芽。他提出的这两个主要调控蛋白功能途径都有生物技术公司在开发。Warp Drive Bio把帕拉霉素作用机制扩展成一个技术平台，取名SMART。CAR-T企业Obsidian、Bellicum等也利用这个机理作为新型CAR-T的刹车装置。Cedilla则依靠小分子与目标蛋白结合而降低其代谢稳定性，开发不需E3链接酶参与的蛋白降解平台。所以这些建议并非是新概念，只是作者认为业界还重视不足。

       作者以最近上市的PCSK9抗体为模型系统。PCSK9是人体基因学发现药靶的典范，不同程度PCSK9基因变异水平人群LDL剂量相关增高、令PCSK9一开始就成为一个非常可靠的靶点。但PCSK9抗体不是抑制其催化功能，而是通过阻断这个酶与LDL受体的结合而增加LDL吸收。Schreiber认为这个模式可以放大、推广。当然以前也知道很多药物也不完全是通过抑制蛋白催化功能起效，尽管多数药物是通过优化抑制功能发现的。如作者提到抗癌药特罗凯作用机理实际是与EGFR结合后诱导其降解。他汀类药物在大鼠诱导LDL受体表达，中枢神经受体与药物结合后失敏也很常见，有多少药物是通过歪门邪道起的作用现在制药业还无力考证。

       优化、评价酶抑制功能技术都已经非常成熟，所以制药业依然主要依靠这个模式。评价作用组、蛋白寿命改变则需要新技术支持，当然现在已经有不少技术可能做到这些。作者举了多个天然产物通过与某蛋白结合而改变作用组或诱导新蛋白复合物的例子，现在火热的蛋白诱导降解技术PROTAC也是通过改变作用组而实现功能。靶点pull-down技术现在制药界用的很普遍，可以研究一个化合物与目标蛋白结合后与哪些蛋白结合（或失去与哪些蛋白结合能力）。DARTS、蛋白骨架氢/氘交换、细胞内热迁移（CETSA）等技术则可以评价蛋白与药物结合后稳定性的变化。但是这些技术都不如基于探针的蛋白结合或酶反应测试更精准、可靠、和高通量，提高这些技术的筛选通量和信噪比是个关键问题。

       作者提到两个筛选配体的技术，即基于片段筛选（FBS）和DNA编码化合物筛选(DEL)。但这只是两个提供先导物来源的技术，前者是对化学空间浅而广的覆盖、后者是对化学空间窄而深的挖掘，但筛选还是另外问题。基于片段筛选通常用不需要探针的生物物理方法如NMR、SPR，这可以找到与蛋白表面任何结合腔结合的配体、与作者提出的蓝图更匹配。而DEL筛选虽然也是以结合力为基础，但通常需要结合腔特异配体来洗脱，这还是传统发现模式的体制内技术。

       作者提出的这个模式可能摆脱传统小分子药物与蛋白正构结合位点结合阻断其催化或信号介导功能限制，作者列出的这些新技术可以作为开始、但还需要大幅改进，而全面评价这些新机理药物还需要更多技术支持。一个最关键的问题是如何评价这类药物的选择性。现在已有的选择性评价技术都是建立在正构结合腔之上、如激酶组选择性。当然化合物与蛋白结合后可能有现在还未知或没受重视的功能改变，除了作用组和稳定性是否还需要鉴定其它功能变化？如何鉴定？配体筛选本身也需要更多基于探针竞争以外的筛选、评价体系。尽管还存在这些技术障碍，但系统寻找改变作用组、蛋白稳定性药物是个诱人的方向，可能大大扩展靶点数量和成药空间。