8月27日，百济神州官网宣布《中国药监局接受zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的首个新药申请》，表示该公司首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的NDA已获得国家药监局（CNDA）的受理，这即将成为百济神州首个自主研发上市的产品。

       B细胞恶性淋巴治疗，BTK抑制剂功不可没

       布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是B细胞抗原受体信号通路中的关键激酶，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前临床研究治疗B细胞类肿瘤的研发热点。

       目前已上市BTK抑制剂有两个。伊布替尼（Ibrutinib）作为首个上市的第一代的BTK抑制剂，由Pharmacyclics和J&J公司合作开发，于2013年11月被美国FDA首批上市，到目前为止，FDA已批准的适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，该产品于2017年08月30日获CNDA批准用于单药治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL和CML治疗，但在长期用药治疗中约20%~30%的患者出现耐受。

       另一个获批产品是阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib，2017年10月31日获FDA批准上市用于既往至少接受过一线治疗失败的MCL患者。Acalabrutinib作为第二代BTK抑制剂，相比于第一代的依鲁替尼，具有更高的药物选择性，降低了副作用。

       Zanubrutinib疗效突出，百济神州力图打造其成为Best In Class

       Zanubrutinib是百济神州开发的第二代BTK抑制剂，又名BGB-3111（以下用此代号简称），开发制剂为胶囊剂，具有治疗多种B细胞恶性淋巴实体和血液肿瘤的疗效。前期临床前数据表明，BGB-3111在抑制BTK方面比伊布替尼更具选择性，对于EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等其他激酶抑制脱靶现象比伊布替尼少，2-70倍浓度的才能达到1倍伊布替尼所产生的作用，因此具有更好的安全性和耐受性；同时，临床前动物研究也表明，BGB-3111具有很好的口服生物利用度，每日一次给药80mg相当于伊布替尼每日一次给药560mg， 40mg的BGB-3111游离药物浓度与560mg的伊布替尼相当。

       百济神州早在2014年8月已在澳大利亚启动了针对B细胞恶性肿瘤患者的多中心、非盲和剂量递增I期临床试验，在2015年美国血液学会（ASH）年会初步临床数据口头报告中指出， BGB-3111单药治疗对CLL的总应答率高达93%，对MCL的应答率达80%，相对伊布替尼对于这两个适应症的应答率分别为66%和43%，提示BGB-3111可能会比伊布替尼有更好的疗效。

       从开发之初，百济神州已将该产品作为一个全球开发项目进行推进，并同时进行中美申报，开展多项全球多中心临床试验。该产品早在2015年6月已获得美国FDA的IND批准，在2016年6-7月，FDA还先后授予BGB-3111治疗MCL、WM、CLL的孤儿药认定资格；2018年7月获得FDA的快速通道资格用于治疗WM，这都为后续该产品的FDA上市申请提供了强有力的保证。

       在中国，百济神州于2015年2月向CNDA提交了IND申请，2016年2月获得临床试验批件，5月13日，公司启动BGB-3111在国内的I期临床研究，并于7月5日完成首例患者给药，同年12月7日，该产品启动国内关键II期临床研究，适应症为复发或难治性套细胞淋巴瘤。百济神州在公告中也提到，此次在中国NDA申请就是基于这个包括86为复发或难治性中国MCL患者以每次160mg、每日两次剂量进行的单臂关键性II期临床试验结果，总体缓解率为85%，希望能通过CNDA的有条件批准上市。

       Zanubrutinib全球研发高速推进，全球多中心临床试验全面启动

       BGB-3111在研发早期就将视线投向全球，除已在国内开展的6项临床研究外，还在全球多个地区启动了多个单药和联合用药的临床研究，适应症涵盖WM、CLL/SLL、MCL、DLBCL、FL和B 淋巴细胞肿瘤，联合药物包括苯达莫司汀、利妥昔单抗、obinutuzumab联百济神州在研药物BGB-A317，具体的临床研究列表请参见下表。

       随着中国药监与国际的接轨，特别是CNDA在7月发布的关于《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，对那些已经在境外开展临床试验的药物，在国内申报时提供了更多的政策便利，可以减免部分或全部已做过的临床试验，进一步促进全球的同步开发和上市进度。

       BGB-3111临床研究汇总表

       注：WM-华氏巨球蛋白血症；CLL-慢性淋巴细胞白血病；SLL-小淋巴细胞淋巴瘤；DLBCL-弥漫大B细胞淋巴瘤；FL-滤泡型淋巴瘤；MZL-边缘区淋巴瘤；MCL-套细胞淋巴瘤

       截止目前，该公司尚未有自主研发的产品获批上市，随着BGB-3111用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的NDA申请被CNDA受理，基于产品在疗效和安全性方面的良好数据和明显的临床优势，同时借着国家政策的东风，我们相信在不久后就能听到产品获批上市的好消息，这也将成为百济神州首个自主研发上市的产品，并实现在热门品种竞争中，中国企业与国际制药巨头的强强对抗。

       参考文献：

       1. 《国内BTK抑制剂申报情况、开发进度、临床试验信息汇总》

       2. 百济官网《BGB-3111：用于治疗B-细胞恶性肿瘤的小分子BTK抑制剂》

       3. 百济官网《中国药监局接受zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的首个新药申请》

       作者简介：二小，药学硕士，医药行业从业者，从事进口药和新药注册工作，关注注册法规和新药动态。