1.跨国药企如何破解投资回报率低的难题

       2017年，GSK关闭上海张江的神经疾病研发中心；礼来制药关闭上海张江的中国研发中心；

       2016年，诺华关闭细胞和基因疗法部门；

       2015年，艾伯维关闭肾病研究中心。

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       与过去15年跨国药企争先在华建立研发中心的繁荣景象相比，近几年跨国大药企对其在华研发中心及投入资源的大幅削减甚至关闭，让人不免对新药研发前景担忧。

       据德勤2017年12月发布的报告，2017年新药研发的投资回报率仅为3.2%，上市一款新药的成本高达19.9亿美元。

       除了巨大的研发投入，通常新药上市时，最初化合物专利保护期也所剩无几，触底可见的专利保护期甚至无法支持到新药销售峰值就要面对仿制药的围攻及专利挑战。

       在保证新药质量前提下，如何缩短研发周期，提高成功率成为所有制药人关心的话题。无论是合作研发，IP-VC-CRO，整体外包等模式，还是深入研究靶点，提高筛选技术等手段，科学家们都在进行积极尝试。

       2018年6月，阿斯利康的科学家统计了2016年-2017年间发表在《JournalofMedicinalChemistry》的66篇新药研发类文章以探讨常用的药物发现策略，总结出5种常用的技术，包括基于已知结构化合物的衍生物方法、随机高通量筛选、基于结构的药物设计、基于片段的先导化合物发现及DNA编码化合物库筛选。其中DNA编码化合物库技术是新药研发中的新兴技术之一，在过去几年时间里取得了巨大发展，受到国内外大药企及投资人的青睐。

       有报道称，阿斯利康曾表示使用DEL技术是促使其研发生产率发生好转的原因之一。

       对1992年-2018年7月期间被PubMed数据库收录的DNA编码化合物库技术相关文献分析，在学术界和工业界，DNA编码化合物库技术的研究与应用自2012年开始呈现上升趋势，众多基于DEL技术的新药研发成果、大型交易合作及从事DNA编码化合物库的公司也自这一时间节点开始密集出现。大型合作交易如Sanofi与DICE合同总金额23亿美元的新药研发合作。

       1992-2018年收录在pubmed中基于DNA编码化合物库技术的文献分类

       据进一步统计，全球Top20（按2016年销售额排名）的药企中，有19个通过外部合作或内部研发方式利用DNA编码化合物库技术布局新药研发。

       2.DNA编码化合物库技术赋能新药研发

       传统的化合物库，受限于化合物合成成本高，存储空间要求大，筛选条件要求严苛及自动化程度要求高诸多限制，可供筛选的化合物库的容量往往在百万级。而先导化合物发现的重要条件就是需要有足够数量的化合物可供筛选。大型化合物库常需要经过数十年积累及大量持续的资金投入，对于中国致力于新药研发的公司，用常规方法建造一个数百万级的化合物库并非选择。但科学家们追求更大化学空间的脚步从未停歇，并将目光聚集到了DNA编码化合物库技术领域。

       RIP1抑制剂的发现就是DNA编码化合物技术应用的典型案例。

       立项之初，葛兰素史克科学家Harris等分别使用基于荧光偏振筛选手段对内部包含40000化合物的激酶库进行筛选，同时使用高通量筛选技术对包含200万化合物的库进行筛选，均未得到理想的先导化合物。最后通过DNA编码化合物库技术对77亿化合物进行筛选，一次性得到了能够特异性与RIP1靶点结合并高效阻断TNF依赖的细胞通路的苗头化合物GSK481。在后续优化过程中，仅修改了杂环上两个原子后直接进入临床，目前该化合物处于II期临床研究。

       相对于传统技术，DNA编码化合物库不仅能够触及更广阔的化学空间，由于对试剂需求量，硬件设施等要求相对更易实现，合成及筛选成本显著降低。

       相对于传统技术，DEL技术不仅在筛选化合物数量及成本上有优势，在筛选效率及时间上也有优势。

       通常合成一个DNA编码化合物库仅需几周时间，筛选百亿级化合物仅需几个月，很大程度上缩短了新药发现周期。此外，该技术针对成熟靶点能够快速高效发现全新结构的化合物，避免低水平重复；针对传统认为小分子成药困难的靶点能够筛选到苗头化合物，例如PPI类靶点，IL17靶点；针对新兴靶点能够高效寻找到StartingPoint,为快速开展后续研究抢占该领域先机提供可能。

       DNA编码化合物库技术能够针对传统靶点，具有挑战性的靶点及新兴靶点进行筛选并成功产生优质苗头化合物

       Med.Chem.Commun.,2016,7,1898-1909

       3.中国应对新药研发危机的策略

       DNA编码化合物库技术是多学科高度整合的技术平台，目前全球能够规模化对外提供基于DNA编码化合物库进行新药研发合作的主要有X-Chem、Nuevolution及HitGen(成都先导)。

       其中，作为中国第一家基于DNA编码化合物库技术从事新药研发的生物技术公司，2015年至今，该公司公开了22个新药研发合作伙伴，其中不乏与辉瑞，默沙东等的不断扩大合作。

       全球范围内，据各公司网站等公开数据不完全统计，2015年至今，全球公开的基于DNA编码化合物库技术的新药研发合作数量为64个，成都先导合作数量占比34.4%，美国X-Chem占比25%，丹麦Nuevolution占比12.5%。

       2015-2018全球公开的基于DNA编码化合物库技术的合作分布

       （全球公开交易总数量：64个）

       DNA编码化合物库技术能够针对某个疾病机理，筛选到其他技术可能错过的优质先导化合物，保证了筛选的广度，提高了筛选的效率，为中国本土致力于新药研发的生物技术公司或转型中的传统药企在热门靶点或新兴靶点上布局、低成本高效进行新药研发提供了新的解决方案。

       4.结语：创新引领未来

       新药研发的根本目的是在未满足治疗需求的疾病领域不断寻找到能够有效调控疾病靶点的新分子实体。虽然在与疾病漫长的斗争中，人类成功将许多恶性疾病转变成慢性病，许多慢性病被治愈，但这场战争远未结束，更加“顽固”的疾病随着科学技术的发展而被发现，成为影响人类生活质量的新威胁。

       面对新的挑战，创新势在必行。

       正如标题所抛出的问题，全球Top20的药企中有19个选择利用DNA编码化合物库技术布局新药研发，一方面证明了该技术在新药研发中的巨大潜力，另一方面也说明在严峻的挑战面前，即便是跨国药企，采用创新技术进行新药研发也是快速实现企业战略目标的重要手段。