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盘点全球PI3K抑制剂癌症治疗在研新药:诺华历经挫折终领先

https://www.cphi.cn   2018-09-05 16:29 来源:新浪医药

PI3K信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面发挥着重要作用,其中信号转导的很多成员分子,都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时,往往会导致癌症的发生。近年来,该通路已成为抗癌药研发的重要靶点。

       PI3K信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面发挥着重要作用,其中信号转导的很多成员分子,都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时,往往会导致癌症的发生。近年来,该通路已成为抗癌药研发的重要靶点。

       8月下旬,诺华的PI3K抑制剂alpelisib治疗晚期乳腺癌在III期临床研究SOLAR-1达到了主要终点。该研究在携带PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者中开展,这些患者接受芳香酶抑制剂治疗(联用或不联用CKD4/6抑制剂)期间或治疗后病情进展,数据显示,与氟维司群相比,alpelisib联合氟维司群显著延长了无进展生存期(PFS)。在所发布的声明中,诺华表示alpelisib是唯一一个PI3K α特异性抑制剂。

       近日,全球医药健康领域行业咨询及市场调研机构EvaluatePharma发文指出,诺华的这一表述并不正确。事实上,alpelisib是目前处于临床试验阶段的4个α特异性PI3K抑制剂之一,其他的还包括:武田制药处于II期临床开发的TAK-117,以及来自上海海和药物研究开发有限公司的HH-CYH33以及罗氏的RG6114,后两者目前处于I期临床阶段。此外,还有两个同时特异性靶向α和β异构体的PI3K抑制剂,其一是拜耳的BAY1082439,最近已完成治疗晚期癌症的I期临床,其二是Onconova的临床前资产ON146040,不过该公司目前集中精力研发rigosertib,正在考虑将ON146040授出。

       虽然诺华公司的说法是错误的,但该公司alpelisib确实是第一个显示出具有可接受耐受性和潜在益处的α特异性PI3K抑制剂。今年6月,罗氏公布的taselisib临床数据也说明了为什么缺乏特异性是有问题的,taselisib最初在II期LORELEI临床研究中治疗ER+/HER2-乳腺癌表现出潜力。然而,在另一项临床研究SANDPIPER中,taselisib仅显示出了非常温和的疗效。罗氏称taselisib具有一个不可接受的毒性,因为该化合物同时也靶向δ和γ亚基。最终,taselisib被放弃,罗氏转而开发更具针对性的RG6114。

       靶向β、δ、γ亚型的其他在研PI3K抑制剂

       过去多年来,诺华在开发PI3K抑制剂方面也经历了很多挫折。例如buparlisib,这是一种Pan-PI3K抑制剂,在乳腺癌临床研究中失败,目前正在探索血液学领域的治疗潜力。诺华从罗氏taselisib的失败中吸取了教训,该公司药物alpelisib在SOLAR-1研究中专门入组了PI3KCA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者。据悉,PI3KCA突变导致了大约30%的HR阳性乳腺癌。

       目前,SOLAR-1研究的完整数据尚未披露,诺华只是透露该研究达到了PFS主要终点,而且副作用与之前的研究一致。不过诺华表示,SOLAR-1的数据已足够强大,可以开始监管文件的讨论。而武田制药正在开发TAK-117联合sapanisertib(一种Torc1/2抑制剂)治疗三阴性乳腺癌,该研究预计将在几年后获得数据,HH-CYH33和RG6114则处于更早的临床阶段。

       值得一提的是,除了α特异性PI3K抑制剂之外,目前也有许多制药公司开发针对β、δ、γ亚型的PI3K抑制剂(见下表)。

       不过,PI3K的β、δ、γ亚型的突变与乳腺癌通常并不相关,主要是在血液病领域。来自吉利德的Zydelig(PI3Kδ抑制剂)和拜耳的Aliqopa(Pan-PI3K抑制剂)已经上市,分别用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)和霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。

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