mRNA技术是否能颠覆制药工业？

https://www.cphi.cn 2018-09-05 16:32 来源：美中药源作者：路人丙

《C&EN》发表一篇题为”Can mRNA disrupt drug industry”的文章，介绍当前mRNA药物的开发情况。现在mRNA药物研发虽然公开资料有限，但是几家mRNA药物公司如Moderna、BioNtech等都获得巨额资本支持和多家大药厂的参与，说明这个技术确实有颠覆性潜力。当然mRNA面临的技术障碍也是非常明显的，mRNA药物的稳定性、过膜性、免疫原性、蛋白翻译效率等都是需要优化和监测的指标。

RNA是介于蛋白和基因调控之间的另一个调控节点，从概念上讲并不难理解。随着ASO、RNAi药物的上市，在RNA水平治疗疾病理论上已经没有问题。但mRNA比ASO、RNAi分子量大很多，可以达到几百甚至几千碱基。另外ASO和RNAi从机理上看还是与多数传统药物类似，即通过抑制蛋白翻译而降低靶点蛋白水平，而mRNA则是引入缺失蛋白。如果以烹饪做比喻，RNAi和传统药物只能通过改变厨房里现有食物配比做出味道更好的食物，而mRNA可以从外面采购新食材、所以不完全受厨房储存的限制。从这两点看mRNA更象基因疗法。

随着基因疗法、RNAi药物开始上市投资界对mRNA药物潜力也信心上升，这是现在mRNA企业获得资本支持的根本原因，Moderna、BioNtech分别是世界和欧洲募资做多的未上市生物技术公司。当然这个技术要实现这些潜力还是有很多工作要做，个体差异和由此带来的治疗窗口问题是主要障碍之一。现在mRNA稳定性和免疫原性已经在很大程度得到解决，但是代谢和免疫反应的个体差异还是会影响mRNA药物在广泛人群中的治疗窗口。mRNA药物不同于传统药物，因为mRNA是个模板、每个mRNA可以产生成百上千蛋白。翻译效率也存在个体差异，这更令安全窗口问题更加雪上加霜。mRNA不是抑制蛋白功能，而是引入新功能，上限在哪还难以界定，这种药物安全性更令人担心。

递送是另一个重要技术问题，这包括递送到目标组织、足够量进入细胞、和胞内药物浓度的一致性。因为mRNA还是需要依靠纳米制剂递送所以肝脏、脾脏以外的组织还是难以选择性靶向，有时需要直接在目标组织给药如VEGF mRNA直接在心肌注射。mRNA药物过膜性低也更容易出现个体差异，如果药物过膜性是1%那么1%的个体差异会导致两倍有效药物浓度差异，但如果过膜性是50%那么1%的个体差异则无关紧要。现在业界的策略是首先选择**这样安全窗口较大的所谓低悬项目。但如果扩大到更复杂靶点业界需要找到可监测药物应答的生物标记和逆转技术。

还有一个问题就是这些mRNA公司的透明度，包括技术进展和每家拥有专利权限的公开程度。可能投资者能看到这些数据、但外人现在只能猜测。去年的Theranos事件虽然是个极端个例，但没有公开数据确实令人心里打鼓。另外现在RNA序列和递送靶向辅料发专利也没有到算账的时候，最后谁拥有哪块自留地现在难以判断。当然只要药物上市了，这些都是细节、钱能解决的都不是事儿。

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制药工业颠覆 mRNA技术