生物制药公司百健（Biogen）近日宣布，评估BIIB093（intravenous glyburide，静脉注射格列本脲）用于大面积脑梗死（LHI）患者预防和治疗重度脑水肿的III期临床研究CHARM（NCT02864953）已招募到首例患者。LHI是最严重的脑卒中类型之一，在美国、欧盟、日本三大主要医药市场，估计每年发生大约170万例缺血性卒中，其中大约15%被归类为LHI。

       CHARM研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，计划在大约20个国家招募680例LHI患者。该研究将评估中风发生后10小时内静脉注射格列本脲的疗效和安全性。主要终点是在治疗第90天评估的改良Rankin量表（mRS），用于衡量脑中风后患者的神经功能恢复状况。

       格列本脲是一种磺脲类降糖药，作用于β细胞的ATP敏感性钾通道，直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降糖作用强，是目前临床应用最广泛的口服降糖药类别之一。BIIB093是一种实验性药物，目前正开发用于预防和治疗由LHI引起的重症脑水肿。BIIB093是SUR1-TRPM4（磺酰脲类受体1-瞬时受体电位离子通道蛋白4）通道的高亲和抑制剂，该通道在缺血和创伤后上调。这些通道的开放可导致脑水肿、中线偏移、颅内压增加和脑疝，导致永久性残疾或死亡。

       临床前研究显示，BIIB093可抑制介导卒中相关大脑肿胀的SUR1-TRPM4通道。II期概念验证研究已证实BIIB093降低LHI患者残疾或死亡相关脑肿胀的潜力。在美国，FDA已授予BIIB093治疗急性缺血性脑卒中患者严重脑水肿的孤儿药资格。此外，FDA还授予了CHARM研究特别协议评估和静脉注射格列本脲的快速通道地位。

       静脉注射格列本脲最初由Remedy制药公司开发，在完成II期临床研究GAMES-RP之后，百健支付1.2亿美元预付款收购了这款药物，并将其名称更改为BIIB093。GAMES-RP研究的主要终点是患者在未进行去骨瓣减压术（DC）的情况下在治疗第90天mRS评分为0-4的患者比例。DC是指去除部分颅骨以达到治疗颅内压（ICP）增高的手术方式，ICP升高是神经外科疾病的主要致死及致残原因，对于药物难以控制的高颅压，DC是重要的治疗措施。

       研究结果显示，尽管未达到主要终点，但静脉注射格列本脲对功能结果和死亡率显示出了潜在的积极影响，这一结果得到了生物标志物和脑肿胀成像测量数据的支持：治疗第30天，安慰剂组死亡率为36%，静脉注射格列本脲治疗组为15%（p=0.03）。另外，在70岁及以下患者中，与安慰剂组相比，静脉注射格列本脲治疗组90天功能结果表现出统计学意义的显著改善（p=0.048）。这些临床效果与静脉注射格列本脲治疗组中金属蛋白酶-9（MMP-9，是脑卒中后细胞外基质分解的生物标志物）浓度显著降低有关。此外，静脉注射格列本脲治疗组在大约72小时显示中线偏移显著减少（p=0.0006），中线偏移是神经系统恶化和包括死亡在内不良预后的影像学标志。

       百健研发执行副总裁Michael Ehlers博士表示，作为神经科学领域的先驱，百健一直致力于通过我们的核心专长，推动治疗选择有限或没有治疗选择的急性神经疾病领域的创新药物研发。我们相信，静脉注射格列本脲代表着一种首创（first-in-class）疗法，将为临床医生提供一个有效的治疗选择，改善患者预后，降低死亡风险。LHI是一种严重类型的缺血性卒中，死亡率高（40%-80%），目前尚无有效的治疗方法。BIIB093有望成为20多年来中风领域的首个重大创新，我们相信，BIIB093进入III期阶段代表着我们中风临床项目的一个重要里程碑。