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       今天《药物化学杂志》发表了诺华科学家Michael Shultz的一篇综述文章( DOI: 10.1021 /acs.jmedchem. 8b00686)，回顾五规则（RO5）提出20年来上市口服药物的理化性质变化。当年Lipinski用的数据是美国二期临床以后的在研口服药物、而非上市药物，现在广为人知的数字以90%作为切断点（如90%口服药物分子量低于500）。Shultz回顾分析了1900-1997年美国上市的口服药物，结果与RO5几乎完全吻合。但RO5提出之后口服药物的分子量有显著上升，1998-2007年90%切断点药物分子量上升55、2008-2017上升137。其它性质相对稳定但最近十年上市药物的氢键受体也增加两个。他提出了RO5常见的质疑，最后说类药性这个概念本身有问题。

       药源解析

       RO5可能是药物化学最著名的理论，自1997年提出后因其简单明了的形式被业内外人士普遍接受。Schultz首先拷问了几个基本概念，如什么叫药物。美国上市的叫药但只在欧洲和其它地方上市的算不算（如首创DPP4抑制剂Galvus）?现在没上市不等于将来也不上市，如果大家像研究二甲双胍一样仔细研究三甲双胍后者也没准能成药物。反过来现在上市的药物不一定永远在市场上，撤市的药物时有发生。还有RO5和类似分析都有基线率谬误难题，即你能分析上市药物、但无法分析没上市药物因为太多了。上市药物的性质分布可能就是所有化合物的分布，所以不一定有什么特殊的。最后，类药性最重要的成分clogP因算法不同可能有较大差别，那么到底哪种算法更可靠？

       当然最核心的质疑是类药性这个概念本身。从字面上看类药性指一个化合物的成药可能性，但因为药物发现受到从审批、支付、竞争环境到临床设计、适应症选择、临床前评价方法的多方面影响，从化合物结构预测成药可能性几乎不存在，否则生物技术投资将成为枯燥无味的简单工作。Lipinski当年并没有用类药性这个字眼，而只是说符合RO5的化合物更可能水溶性、过膜性比较好。现在业界人士对类药性的定义也主要是围绕过膜性、溶解度、和代谢稳定性等简单、基本药物性质。虽然也有人把这些物理化学性质与选择性、脱靶**等联系在一起，如辉瑞的黄金三角规则和3/75规则，但这些关联更加复杂。

       所以严格讲类药性对现在的技术水平来说是个不切实际的概念，但狭义预测溶解度、过膜性等初级性质还是有一定作用。RO5之后有很多研究用类似理化性质分析多个不同数据库都显示这些非常容易计算的性质可以在一定程度上预测一些药物性质、如水溶性。但是这些基本性质只是药物诸多性质中的一部分，只在一定程度上影响成药可能。在RO5空间之外很远的空间仍有溶解度、过膜性可以达到口服药物水平的化合物，如果你的靶点要求配体必须来自这个空间，那么即使这个空间里只有很少水溶性化合物你也得耐心去找。如同对方禁区是被断球的危险区域但你不能因为这个风险就避免禁区内进攻。做药化的人都知道这些道理，RO5只是指南、并非法律，所以这篇文章多少有点稻草人谬误的嫌疑。

       最近20年上市药物与1997年前药物理化性质的所谓代沟有多种因素，最核心的是靶点的不同。早期药物以GPCR调控剂为主，主要是5-HT、多巴胺这些简单内源性物质的类似物，本来就不需要RO5以外的化合物。最近20年的靶点包括激酶、蛋白酶等需要高分子量配体以达到足够活性和选择性，而蛋白蛋白相互作用配体和多肽类似物就分子量更大。另外合成技术的进步和评价系统精准性的提高也为这类化合物的合成和筛选（如转运蛋白）更加高效，大大增加了化合供给、也提高了选拔成功率。即使贫瘠的土地也能长出树苗、即使树苗不多也能被发现。RO5强化了药物化学家在设计药物、尤其是化合物库设计中对理化性质的重视，这个功劳还是不可磨灭的。