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分析:IDO抑制剂和PD-1抗体之间的关系

https://www.cphi.cn   2018-09-28 20:16 来源:医药地理 作者:丁心慧

笔者对药品大数据领域近期大事件中印象最为深刻的是朋友圈疯狂转发程序性死亡受体-1 (programmed cell death-1, PD-1) 抗体药物正式登陆中国,PD-1抗体药物究竟是如何引起广大人民群众如此关注?

       笔者对药品大数据领域近期大事件中印象最为深刻的是朋友圈疯狂转发程序性死亡受体-1 (programmed cell death-1, PD-1) 抗体药物正式登陆中国,PD-1抗体药物究竟是如何引起广大人民群众如此关注?

       第一点,PD-1抗体药物是抗肿瘤药物史上一个里程碑式的药物,是FDA首次不依据肿瘤来源,而是依据生物标志物区分批准的抗肿瘤疗法。让我们来了解一下PD-1是什么?PD-1有PD-L1和PD-L2两种细胞膜蛋白配体。PD-L1较PD-L2表达范围广,PD-L2仅表达于活化的树突状细胞,而PD-L1广泛表达于树突状细胞以及血管、心肌、胎盘、肺等组织器官。肿瘤微环境可诱导肿瘤细胞高表达PD-L1,PD-L1通过与PD-1结合,负性调节T 细胞功能,抑制T细胞增殖,抑制细胞毒性T淋巴细胞的活性,同时抑制细胞因子如白细胞介素-2、干扰素-γ等的产生,从而介导肿瘤的免疫逃逸。而PD-1抗体阻断了此通路,可以让癌症部位的免疫细胞正常工作,从而治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的成人和儿童实体瘤患者。

       第二点,也是老百姓关注度最高的点,药品价格多少?能不能入医保?这块内容已经有很多文章讲述,在这也就不多赘述了。

       第三点,PD-1抗体药物完美符合了联合用药治疗癌症的大趋势。PD-1抗体药物联合其他肿瘤免疫治疗药物在多种恶性肿瘤的治疗效果中显示具有良好的协同作用,同时也能在一定程度上减弱PD-1抗体药物的耐药性。这也就不得不提及IDO抑制剂药物。笔者曾调查过BMS(百时美施贵宝)的BMS-986205片,此款药物就是一种IDO抑制剂类药物。在调查过程中意外发现了IDO抑制剂与PD-1抗体同为免疫调节抑制剂之间密切的联系。

       同样让我们来了解一下IDO。吲哚胺-2,3-双加氧酶-1 (indoleamine 2,3-dioxy-genase 1, IDO-1)是机体内天然存在的免疫调节酶,与同工酶吲哚胺-2,3-双加氧酶-2 (indoleamine 2,3-dioxygenase 2, IDO-2)、色氨酸-2,3-双加氧酶 (tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO)共同组成IDO家族。IDO是除肝 脏外唯一能介导人体色氨酸沿犬尿氨酸途径降解的限速酶,和PD-1一样可以可介导多种肿瘤的免疫逃逸。IDO 抑制剂可激活T 细胞、NK 细胞,上调γ干扰素表达,逆转IDO诱导的DC细胞凋亡。

       抗PD-1药物单药治疗的DCR约为70%,意味着将近30%的患者对抗PD-1 单药无反应,而联合使用IDO类抑制剂药物这种聚焦于肿瘤微环境的靶向疗法,能使治疗的成功率更高。其中最具代表性的药物是epacadostat——第一个与PD-1抗体联合治疗实体瘤Ⅲ期临床试验的IDO 抑制剂。2016年欧洲肿瘤内科学年会(ESMO)中epacadostat与PD-1抗体pembrolizumab联合用药Ⅰ~Ⅱ期研究中包含了56例晚期恶性肿瘤患者,其中包括36例恶性黑色素瘤,20例肾癌,18例非小细胞肺癌。安全性分析显示此联合用药耐受良好,没有观察到4级或4级以上与治疗相关的严重不良反应。其中36例恶性黑素瘤患者数据统计分析显示,其总体疾病控制率为74%,总体客观缓解率为53%,其中26%的患者达到完全缓解,32%患者达部分缓解。虽然默沙东在epacadostat III期临床中失败,但IDO抑制剂联合PD-1抗体仍为逆转免疫治疗耐药提供了一种崭新的高效安全的临床治疗模式。

       期待BMS(百时美施贵宝)、Roche(罗氏)、上海诺华贸易有限公司及其他国内药物研发公司能在IDO抑制剂和PD-1抗体联合用药方面的研究有所进展,为实体瘤患者带来福音。

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