CAR-T (chimeric antigen receptor, CAR)疗法，全称为嵌合抗原受体T细胞疗法，是通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体，改变淋巴细胞的特异性和功能，从而达到特异性杀伤肿瘤的目的。

      人体内的特异性免疫，根据作用方式不同分为体液免疫和细胞免疫。细胞免疫在肿瘤免疫中发挥着重要的作用，T细胞以HLA(人类白细胞抗原)依赖的方式识别肿瘤抗原，这是T细胞激活的关键。

      肿瘤细胞能够降低抗原的表达等方式，使得T细胞无法通过HLA依赖的方式被激活，从而肿瘤能够达到免疫逃逸，进而发展成恶性肿瘤。

      CAR-T疗法就是通过生物技术手段，在T细胞表达出能够特异性识别肿瘤抗原的抗体，从而能够激活人体免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，靶向/脱靶**会导致更为严重的毒副作用，因此，CAR-T治疗的靶点需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。这个靶点在所有肿瘤细胞表面表达，但是至少不在重要的正常细胞中表达。

      CD19因为在大多白血病和淋巴瘤的肿瘤细胞表面高度表达而成为一个有潜力的靶点。靶向CD19也成为该领域最为火热的靶点。除此之外，还包括了HER2+、BCMA等作用靶标。

      批准上市情况

      两个CAR-T产品都是针对于CD19靶点而研发出来了。不过由于CD19在正常的B细胞也会有表达，因此会有B细胞发育不良的副作用。

      T细胞对抗原的识别由TCR-CD3复合体完成。TCR由α和β链组成，它们的结构决定了TCR的抗原特异性。CD3包括γ、δ、ε和ζ四种亚基，作用是启动T细胞激活程序。

      第一代的CAR将CD3ζ链与能够识别抗原的抗体片段融合在一起，不过的问题在于缺乏共刺激信号，只含有激活受体，如CD3ζ。CAR-T细胞却无法有效扩增，疗效不佳。

      第二代的CARs结合了激活和共刺激信号，如CD28、4-1BB等。将T细胞激活片段(CD3z链)和共刺激受体片段结合在同一个CAR上，这种设计不但可以让T细胞能够识别特定抗原，而且可以分泌白介素-2 并且在重复接触抗原后分裂增殖。

      第三代CARs结合了两个共刺激和激活信号。这个设计主要是为了弥补第二代CAR在T细胞增殖和持续性无法兼备的问题。基于CD-28的CAR虽能够诱导活跃的T细胞增殖，但是T细胞持续性有限。而基于4-1BB的CARs诱导效应T细胞的能力相对较低，但是T细胞持续性效果更好。

      第四代CARs在保留了第三代两个共刺激和激活信号的基础上，还进一步引入了分泌细胞因子的基因。第四代含有CAR的T细胞被称为“TRUCK”细胞，可以在激活的同时，分泌细胞因子。

      新兴的第三、四代CAR-T发展时间不长，在技术上还需要有所改进，目前第二代CAR-T技术依旧是临床研发的主流，在治疗复发性B细胞癌变的临床试验中取得了显著的临床效果。

      临床最新进展

      CAR-T疗法凭借在血液瘤非常高的响应率，成为了众多药企研发的焦点，市场的新贵。截止到目前为止，除了诺华和Kite公司的产品上市外，大部分都处于临床I、II期阶段。

      根据药渡数据显示，目前处于临床II阶段的CAR-T产品一共26个，目前处于临床I阶段的CAR-T产品一共52个。

      针对于CD19抗原的CAR-T产品是主流方向，其次BCMA、EGFR、HER2等特异性较好的靶点也成为了药企研发的重点。

      适应症方面，大部分CAR-T产品都是针对于B细胞淋巴瘤等相关血液瘤开展，也有部分药企逐渐把焦点放在了实体瘤上，包括间皮素、HER2、EGFR等能够靶向实体瘤的靶标上。

      CAR-T问题及其发展

      虽然CAR-T疗法目前在血液瘤表现出了显著的疗效优势，不过在临床使用和市场扩展方面依旧存在不小的问题。

      1.CAR-T治疗由于过度激活免疫系统，容易引起较为严重的毒副作用，例如抗CD19的CAR-T细胞攻击损伤正常B细胞，甚至可导致B细胞耗竭，不过靶向CD19虽然会造成B细胞发育不良，但是短期内患者可以耐受。因此临床试验中需要寻找特异性更好的靶点。

      2.治疗实体瘤方面，目前发现的新靶点还存在有不同的缺陷。

      3.肿瘤细胞除了降低肿瘤抗原的表达，同时还会在肿瘤的微环境中抑制T细胞的活化，联合PD-1、BTK抑制剂……共同治疗肿瘤也是未来的一个潮流。

      4.目前CAR-T疗法使用的都是自体细胞，主要是是为了防止注入的T细胞攻击宿主或者宿主排斥T细胞疗法，但是使用自体细胞不可避免地带来生产流程上的困难和不同患者之间的疗效差异性。寻找过继转移的T细胞类型，降低生产流程和成本，也成为了目前工艺研究的焦点。