新闻事件

       9月28日，FDA批准了礼来的CGRP抗体Emgality (通用名galcanezumab)作为偏头痛预防药物，这是四个月内第三个上市的CGRP抗体。同一天FDA批准了辉瑞的二代EGFR抑制剂Vizimpro (通用名dacomitinib)用于EGFR外显子19缺失、外显子21 L858R变异肺癌患者的一线治疗。Vizimpro 此前失败两个二线肺癌的三期临床，在三代EGFRi已经进入一线的现在上市算是个迟到的产品。今天FDA又批准了赛诺菲、再生元的Libtayo(通用名cemiplimab)用于治疗一种叫做CSCC的罕见皮肤癌，这是第六个上市的PD-1/PD-L1药物。至此，今年前三个季度FDA已经批准了42个新分子药物，有望再创记录。

       药源解析

       除了1996年PDUFA制度出台当年集中批准了一些积压新药的特殊情况外，FDA每年批准的新分子药物平均在30个左右。但最近几年成持续上升趋势，这和21世纪前十年的低迷形成鲜明对比，这里面有多种因素在起作用。

       一是现在疾病治疗的精准化。如肺癌现在分成EGFR、ALK、BRAF驱动亚型，还有1/4的PD-L1高表达患者可以用检查点抑制作为一线疗法，所以肺癌已经被分割成几个小的病种。EGFR抑制剂本身又分成可逆一代、不可逆二代、和不可逆/无野生EGFR活性的三代产品，市场进一步被细分。虽然Tagrisso覆盖一二三线并有脑转移活性将成为主要赢家，但是其它产品仍然会蚕食部分市场。常见病的专科化令市场容纳更多疗效更好、但市场份额更小的新产品。

       二是新药发现技术的成熟和普及。优质靶点很多厂家都有能力识别，信息的即时传播令大家几乎从同一个起跑线开始。药厂的研发设施基本没有太大差异、尤其大药厂从化合物库储备到筛选、药物设计支持都实力相当。临床开发执行效率有差别但也没有质的区别。技术的同化造成CGRP抗体四个月先后上市三个药物的局面，CDK4/6、PARP、PD-1、PCSK9等近期优质靶点基本都是这个情况。

       三是靶点为中心的发现模式。这种模式与分子生物学出现之前的表征（phenotype）驱动新药发现不同，一旦开发路径确立很多人都可以沿这个路径发现类似药物。这个模式虽然令新药发现更系统化、理性化但同时也令竞争更加激烈，以前没有能力参加竞争的企业也可以参与进来。前一阵止玄子在药源发表的一篇文章提到me-only模式，很多读者不以为然。但是表征驱动难以被模仿并非新概念，早就有人提出。当然现在药物筛选的预测性很差，在任何一个主要环节有独门功夫都是巨大竞争优势。假如只有熊猫模型能预测药物临床表现，那么成都制药企业将有得天独厚的竞争优势。

       第四是PD-1这样高价值靶点，几乎所有抗癌药物企业都需要自己的PD-1以在竞争中保留一席之地，不是作为单方复方开发也用得上。Libtayo已经第六个同类药物，但估计不是最后一个。类似的是高价值领域如降血脂药物，多个机理、针对不同脂蛋白、脂类分子的药物几十年来层出不穷，最近AMRN的鱼油制剂又为这个领域打了一针强心针。

       最后就是FDA现在的友好态度和高效率，这造成了美国市场新药宽进严出的现实。很多新药虽然上市却难以创造价值，如Vizimpro终生努力打败的一代、二代EGFR抑制剂不做大哥已经有几年，Tagrisso成了新的江湖霸主。CGRP的竞争也将和PCSK9类似，不仅要自相残杀、整个家族还要面临支付压力。第五个PD-1药物Bavencio已经是个边缘产品，Libtayo要想有点话语权需要加倍努力。FDA与42新药，制药界2018年的前九个月如同阿拉伯神话。