https://www.cphi.cn 2018-10-09 14:41 来源：药明康德
9月10日，在《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的两篇科学论文中，宾夕法尼亚大学和苏黎世联邦理工学院的两个不同团队，使用基于CRISPR系统的碱基编辑器，成功在小鼠模型中治疗了由于基因突变导致的罕见肝 脏疾病。其中宾夕法尼亚大学的团队成功在小鼠出生以前就可治疗它们患上的遗传病。
CRISPR-Cas9基因编辑系统自问世以来获得了科学研究领域和生物医药领域的广泛关注。它便捷、可编程的特点让研究人员可以在基因组的特定位点切断双链DNA，并且通过细胞的DNA修复机制引入突变或者修改DNA序列。可是CRISPR基因编辑系统的一个潜在缺陷是细胞可以选择不同的修复机制来修补Cas9酶造成的双链DNA断裂，这导致对编辑结果的控制不尽如人意。
为了弥补这一缺陷，科学家们在CRISPR系统的基础上，开发出了碱基编辑器。它们能够被CRISPR系统带到基因组的特定位置上，然后将指定的碱基对转换成新的碱基对（例如将A-T转换成C-G）。这种碱基编辑器是治疗由于单基因点突变造成的遗传病的有力工具。
在宾夕法尼亚大学发布的研究中，研究人员将名为BH3的碱基编辑器和CRISPR系统一起导入患有遗传性酪氨酸血症1型（HT1）的小鼠胚胎中。在人类中HT1患者的症状在婴儿时期就会出现，通常他们需要遵从严格的饮食要求和接受尼替西农（nitisinone）的治疗。如果治疗失败，患者会出现肝功能衰竭和肝癌。如果能够在出生前就通过基因编辑预防这种疾病，将对患者的生活产生重大影响。
实验结果表明，接受碱基编辑疗法的小鼠胚胎，在出生后的3个月里肝 脏中经过编辑的肝细胞数量稳定。在患有HT1的小鼠模型中，碱基编辑疗法提高了它们的肝 脏功能和生存率。而且，接受碱基编辑疗法的小鼠的表现优于接受尼替西农治疗的小鼠。
苏黎世联邦理工学院的研究人员试图用碱基编辑器治疗的疾病是苯丙酮尿症。这是由于编码苯丙氨酸羟化酶（Pah）的基因出现突变而导致的遗传代谢疾病。和HT1相仿，苯丙酮尿症患者也需要遵从严格的饮食要求，这一疾病会导致神经和运动能力发育迟缓，如果不加以治疗，会导致严重神经功能障碍。
研究人员将CRISPR/Cas9系统和胞苷脱氨酶结合在一起，将导致疾病的DNA碱基对C-G转变为在正常人中出现的T-A。他们发现，接受碱基编辑疗法治疗的小鼠肝 脏中60%的致病基因突变能够被成功纠正。这一纠正率显着高于传统的CRISPR/Cas9基因编辑系统的效率。接受碱基编辑治疗的小鼠体内的苯丙氨酸水平降低到正常水准，而且不再显示出任何苯丙酮尿症的症状。
这两项研究，为使用基于CRISPR的碱基编辑器治疗单基因遗传病提供了重要的概念验证。下一步，宾夕法尼亚大学的研究团队将试图使用纳米颗粒运送碱基编辑系统，以防止可能出现的人体免疫反应。而苏黎世联邦理工学院的团队则将在猪的模型中进行下一步实验，因为猪的肝 脏与人类肝 脏的结构和功能更为近似。发表研究的两个团队都表示，将进一步改善他们的碱基编辑系统，让这一疗法有朝一日能够用于人类患者。
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