2018年10月10日是第25个世界**卫生日。根据世界卫生组织统计，全世界抑郁症患者达3亿以上，而其中每年全球因抑郁症自杀死亡人数约100万，预计到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脑血管病的人类第二大疾病。

       不同于心脑血管疾病多见于高龄患者，半数**疾病始于14岁。就青少年的疾病负担而言，抑郁症是第三大原因。自杀是15-29岁人群的第二大死亡原因。为呼吁人们认识到帮助年轻人从小建立心理适应力的必要性，今年世界**卫生日将主题设为“不断变化的世界中的年轻人和**卫生”， 希望预防青少年和年轻人的**痛苦和疾病，同时促进**疾病的管理和康复。

       一、抑郁症药物的发展简史

       抑郁症是一种情感性**病，在临床上主要表现为心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退以及躯体症状等等。抑郁症对人类的困扰贯穿整个文明史。在过去的一千年间，人们对抑郁发作的解释五花八门，包括激素失衡、躯体原发病症状、童年发育障碍甚至包括灵魂（鬼魂）附体。毫无疑问，抑郁症相当常见。

       抑郁症常用的治疗方法包含药物治疗、心理治疗、物理治疗等。在20世纪30年代抗抑郁广泛采用电休克治疗。在此之前，很多中草药已经上市用于治疗抑郁。例如，使用乳香精油及圣约翰草治疗抑郁的历史已有数百年。作为可口可乐的一种早期成分，可 卡 因也具有抗抑郁效应。1904年，可口可乐去除了可 卡 因成分，仅保留咖 啡 因作为**活性成分。1935年，苯 丙 胺上市，用于治疗发作性睡病及抑郁。

       1952年，人们发现异烟酰异丙肼可以抑制胞质内的单胺氧化酶（MAO），进而升高神经元5-HT、NE、DA水平。当时异烟酰异丙肼正在用于治疗结核病，而医生也确实发现患者的心境、食欲及幸福感显著提升。

       1957年，Roland Kuhn发现，抗组胺药物氯丙嗪的一种衍生物具有显著的抗抑郁疗效，尤其是对于**运动性迟滞的患者，并成功研发了丙米嗪，代号G22355。1958年，异烟酰异丙肼获FDA批准上市；1959年，丙米嗪获批上市。这两种药物为目前所有抗抑郁药提供了机制基础。1961年，Julius Axelrod发现丙米嗪可在猫体内抑制NE再摄取。1965年，Joseph Schildkraut对所有单胺假说的证据进行了总结，巩固了调节单胺递质在未来药物研发中的核心地位。1970年，Julius Axelrod获得了诺贝尔生理学或医学奖。

       在抗抑郁药不那么丰富的时代，鉴于单胺氧化酶抑制剂（MAOI）对饮食的限制及潜在严重躯体并发症的风险，丙米嗪获批上市后，三环类抗抑郁药（TCAs）随即成为抗抑郁药的首选。随后，大量TCAs获批上市，各种TCA与乙酰胆碱（NE）转运体、五羟色胺（5-HT）转运体、组胺H1受体、毒蕈碱型胆碱能受体及肾上腺素能α1受体的亲和力有所不同，构成了TCA大家族。

       随后，四环类抗抑郁药（TeCAs）问世，包括阿莫沙平、马普替林，以及米氮平。然而，米氮平并不显著抑制单胺再摄取，其主要机制为拮抗α2、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3及组胺受体。在上世纪五六十年代，米胺色林被称为非典型抗抑郁药，其作用既不是酶抑制作用，也不是转运体的阻断作用，而是阻断突触后膜的受体。在米胺色林的作用基础上发展成后期的曲唑酮以及现代的米氮平。

       尽管比MAOIs安全，但TCAs同样存在显著的不良反应，且过量可致死。MAOIs及TCAs的不良反应导致人们开始研发更新的抗抑郁药，当然还是围绕这三大神经递质系统。不过，通过改良药物结构，药物分子与其他一些受体的亲和力更低，进而避免了很多麻烦及危险的副作用。2000年以后，出现了选择性更强的艾司西酞普兰、作用于双通道的度洛西汀度、作用于NE通路的瑞波西汀、五羟色胺选择性抑制剂的五朵金花。

       除了5-HT转运体外，近几年上市的其他新型抗抑郁药往往拥有针对5-HT受体亚型的效应，例如：

       维拉佐酮：2011年1月于美国FDA批准上市，选择性5-HT再摄取抑制剂/5-HT 1A受体部分激动剂。与现有的治疗药物相比，针对药物的耐受以及性功能障碍有一些改善，还尤其适用于治疗合并高焦虑水平的抑郁患者。

       沃替西汀：2013年9月于美国FDA批准上市，选择性地作用于5-HT3、5-HT7、5-HT1D、5-HT1B、5-HT1A、5-HT等多靶点，从而具有多重抗抑郁作用。除了能改善重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）的相关症状，伏硫西汀还能提高MDD患者的认知功能，并可用于预防MDD复发。

       表1.常见抗抑郁药物分类及代表药物

       二、抗抑郁药物的疗效之争

       在过去抗抑郁治疗中，对于抗抑郁药治疗抑郁症的疗效问题持续受到质疑。在临床随机对照试验（RCTs）的数据表明，在改善患者症状上，安慰剂与抗抑郁药疗效相差无几。然而，2018年2月医学杂志《柳叶刀》上发表了一篇包含超过10万人的500项研究的回顾研究，支持了许多**病学和神经科学领域的专家几十年来一直在说的话——抗抑郁药确实有效。

       Cipriani和colleagues等人采用网络meta分析的方法，将在522个双盲试验中对21种抗抑郁药和安慰剂对照进行了评估，共有116477例受试者。

       研究结果显示，与安慰剂比较，所有抗抑郁药物更有效，比值比（ORs）为2.13（阿米替林）-1.37(瑞波西汀)。退出率仅阿戈美拉汀和氟西汀较低，氯米帕明较高。全部试验比较：抗抑郁药间的有效性和耐受性ORs各为1.15-1.55、0.64-0.83，药物间差异较小。

       头对头研究（194项研究，34196例患者）显示：阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀与对照组抗抑郁药相比较，疗效更明显（ORs: 1.19-1.96）；然而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮则疗效偏低（ORs: 0.51-0.84）；阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀在耐受性方面优于对照组抗抑郁药（ORs: 0.43-0.77）；然而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率高于对照组（ORs: 1.30-2.32）。

       图1. 21种抗抑郁药的疗效和耐受性比较

       备注：1.阿戈美拉汀 2.阿米替林 3.安非他酮 4.西酞普兰 5.氯米帕明 6.去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8.艾司西酞普兰 9.氟西汀 10.氟伏沙明 11.左旋米那普仑 12.米那普仑 13.米氮平 14.萘法唑酮 15.帕罗西汀 16.瑞波西汀 17.舍曲林 18.曲唑酮 19.文拉法辛 20.维拉唑酮 21.沃替西汀

       三、抗抑郁药物的未来

       单胺假说诞生于上世纪六十年代早期，极大地推进了我们对抑郁的认识，以及治疗抑郁的能力。目前，虽然已有几十种药物可用于治疗抑郁症，但这些药物对50%的患者无效，而2/3的患者治疗后症状未缓解，患者个体差异性显著。临床在研处于不同研发阶段的药物可能为现有的治疗不足提供补充。

       截止2018年10月，共有178个抗抑郁药物在研，进入临床后期的抗抑郁药物包括N-甲-D-天冬氨酸（NMDA）阻断剂，如艾 氯 胺 酮（Es**）或拉帕斯汀（Rapastinel）；阿 片受体部分激动/拮抗剂，如Alkermes 5461；GABAA受体调节剂，如别孕烯醇酮（Brexanolone）。炎症在抑郁发病、恶化和/或难治性抑郁中的角色逐渐引发了人们的关注，相关的研究结果报道显示多个类风湿关节炎的抗体药物能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑郁症状。另外，联合用药在难治性抑郁的治疗中也逐渐成为一种发展趋势，有多个联合用药在研。

       表2. 处于后期阶段的部分在研抗抑郁药物

       典型代表药物介绍：

       艾氯 胺 酮(Es**)，近些年来，抗抑郁领域最火的无疑是艾氯 胺 酮。该药可快速抗抑郁，这一效应与BDNF水平升高相关；目前看来，BDNF似乎是抗抑郁药起效的一个共同的限速因素。氯 胺 酮是由S-**及R-**组成的消旋体，两种分子均可拮抗谷氨酸NMDA离子通道；其中，S-**的效应为R-**的3-4倍，而R-**的抗抑郁效应似乎更强。艾氯 胺 酮一直被视为潜在的“下一代”抗抑郁药，而经鼻给药有望成为首个获得FDA批准的给药方式。

       别孕烯醇酮（Brexanolone），Brexanolone是Sage研发的一种创新GABAA受体的别构调节剂，能够调节位于神经突触内和突触外的GABAA受体的功能，恢复大脑抑制性受体和兴奋性受体之间的平衡。在3期临床试验中，这款新药能显著改善患者的抑郁症状。基于这些数据，这款新药也于今年5月获得优先审评资格，有望在今年获批，成为首个获批的产后抑郁新药。目前，这款即将上市的药物为静脉输液给药，而口服制剂SAGE-217正处于早期临床试验阶段。

       拉帕斯汀（Rapastinel），为另一个处于开发阶段的新型NMDA受体部分激动剂，由艾尔建公司开发。Rapastinel将开发为预填充的静脉注射剂，能在一分钟内完成注射。2017年Rapastinel获得FDA突破性药物地位，而其在2014年已获得FDA快速审批资格。

       ALKS-5461，由Alkermes公司开发的一种固定剂量组合物，于2017年7月FDA提交上市申请。是由部分muo-阿 片样受体激动剂和kappa-阿 片样受体拮抗剂**与muo-阿 片样受体拮抗剂samidorphan的两种药物组成。如果获得批准，它将是自1987年百忧解（fluoxetine）获得批准以来第一个真正的治疗抑郁症的新作用机制药物。

       AXS-05，是Axsome Therapeutics公司开发的口服右美沙芬联合安非他酮，用于难治性抑郁症及其他中枢神经系统（CNS）疾病，处于3期临床阶段。这两个药物都具有CNS活性，而且联用时安非他酮能提高右美沙芬的生物利用度。

       单克隆抗体，Janssen公司在2017年发表了其在研新药sirukumab与siltuximab的一项II期研究结果显示，这两款白细胞介素-6（IL-6）抑制剂能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑郁症状，这也为治疗抑郁症这种越发常见的疾病，提供了一种新的思路。

       四、小结

       随着生活节奏不断加快，人们的**压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升。在过去的一百年中，抗抑郁药物的开发中有众多里程碑事件，虽然在新型抗抑郁药研发领域还未取得重大的突破，仍然需要众多研发者的努力与奋斗。但令人欣慰的是，许多治疗难治性抑郁症的新范式正在研究发展中，包括新型生物制剂的开发、新型靶点药物的探索以及老药新用/开拓抗抑郁适应症等。也许在抗抑郁药物发展的下一个百年中即将产生改变治疗范式的划时代抗抑郁药。

       部分参考文献：

       [1]Miller JJ. Antidepressants, Part 1: 100 Years and Counting. Psychiatric Times.Psychiatric Times.2017.

       [2]Miller JJ. Antidepressants, Part 2: Kinetics, Dynamics, Mechanisms of Action, and the Future. Psychiatric Times. November 20, 2017.

       [3]Cipriani, A, Furukawa, TA, Salanti, G et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018.

       [4]Aaronson ST. Beyond the monoamines: The future of antidepressants. MDedge. August 16, 2018.