今年7月6日，华海药业发布消息称：公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为N，N-二甲基亚硝胺（NDMA），该杂质具有基因**。

       9月28日，华海被FDA下达了进口禁令，而且是针对川南生产基地的所有产品，很多业内人士也颇感惊讶，所以有人批评FDA此次检查吹毛求疵，明明是华海主动报告，却还被禁止进口，有失公平。那我们不妨通过EMA和FDA的检查报告来看看究竟。

       EMA/EDQM针对缬沙坦NDMA/NDEA的联合检查发现了9条主要缺陷，如下：

       1.针对缬沙坦的NDMA/NDEA污染的调查显示了严重缺陷；

       2.公司对优化缬沙坦工艺的开发/实施而执行的风险评估，于2018年7/8月开展，是不充分的；而且，公司没有认识到制定一套控制策略的必要性，以减少优化工艺中引入新风险；

       3.修订于2011/2012年的缬沙坦工艺的开发过程中识别出了若干漏洞。注意：在此次工艺修订中引入的变更导致了NDMA杂质的形成（注：红色内容是EMA报告原话，不是我加的）；

       4.与投诉处置有关的观察项，重点在NDMA污染问题上；

       5.OOS结果的管理；

       6.召回管理：没有正式发起召回来管理与缬沙坦受污染批次有关的活动；

       7.返工/混合操作，包括返工/混合物料的追溯性；

       8.与GC-FID分析有关的数据完整性问题；

       9.对使用2018年7/8月优化的缬沙坦新工艺生产的批次的GC-MS分析中的未知峰调查不充分。

       从欧盟的检查报告来看，华海的主要问题在于，2011/2012年工艺变更导致了NDMA杂质的形成，并且其开发过程存在漏洞；2018年7/8月又开展了缬沙坦工艺变更，而且GC-MS分析中发现了未知杂质，然而没有进行充分的调查，并且风险评估和控制策略都是不充分的。

       既然华海之前的变更操作能引入NDMA这种基因**杂质，那么继续这种做法也可能引入别的杂质，而且事实上也再次出现了未知的杂质，调查还不充分。

       从欧美一贯的监管思路来看，华海理应被认为没有能力保证将来不发生类似风险，被下达禁令是情理之中的事情。

       FDA派出2名检查员总共检查了11天，483报告列出了11个大的观察项，大多与杂质相关，比较严重的归纳如下：

       1.对变更的分级不一致；DMF变更类别（轻微变更）和内部变更申请（关键变更）的类别相矛盾（注：此变更应该是缬沙坦的工艺变更）；

       2.书面程序变更控制系统SMP-018.05中明确规定了如果行动不能达成既定的预期则应拒绝变更，但关键变更申报PCRC-11025并未包括有预期接受标准；

       3.偏差编号DCB18-17017由于基因**杂质OOS结果启动，并未调查生产工艺或生产批记录的纠正措施以改进产品一致性和生产可重复性，降低XX中间体粗品中的XX水平；并未制订预防措施计划来防止未来该中间体粗品和API成品中OOS XX水平。

       4.工艺验证方案缺陷，未包括特定的工艺参数及其可接受标准；未指明要生产的批数；未包括设计用以通过批均匀性数据证明生产工艺的一致性和可重复性的取样计划；

       5.清洁方法未经验证；

       6.放行了使用OOS水平基因**杂质的中间体粗品所生产的API成品，而未进行彻底调查；

       7.纠正措施计划包括：使用LC-MS识别杂质，在识别出杂质之后进行进一步调查。但实际上没有识别出此单个未知杂质就关闭了此调查；

       8.清洁程序不够详细，无法让操作工以可重复和有效方式清洁每种设备，并且在检查期间发现有可见残留或明显的异物；

       9.在与外部实验室没有签订质量协议保证仪器、设备、方法是经过验证的情况下，使用了此外部实验室的XX批次XX和XX的结果用以宣布客户报告的OOS结果无效，而外部实验室没有按华海客户提供的方法进行检测。

       10.没有数据支持降低对基因**杂质和其它杂质的检测频次；

       11.并未对强降解样品使用验证过的检测方法执行全部放行检测；

       12.返工批次未加入稳定性研究计划；

       13.未报告和评估所有生产偏差，未对所有关键偏差进行调查并记录结论。

       9月29日华海在声明中称“缬沙坦杂质是一次独立的、因技术进步而产生的新问题。”然而从检查结果来看，FDA和EMA都有理由认为缬沙坦杂质并不独立，工厂质量体系从工艺验证到变更评估、风险管理、偏差调查、纠正预防措施、杂质检验、清洁验证、生产管理、产品放行等各个环节都存在问题，那么再出现另一种基因**杂质是极有可能的，所以必须全面整改。

       让华海药业以及众多业内人士感到意外的应该是欧美监管机构的处理方式。华海针对本次483报告的缺陷内容向FDA递交了答复报告，对存在的缺陷提供了相应的整改和预防计划，并已开始整改行动。而FDA则通知华海计划于2018年12月至2019年1月期间来川南生产基地进行现场GMP重新检查，并要求华海确定检查的时间安排和相应资料的准备。

       就在与FDA持续沟通，安排再次检查事宜期间，2018年9月28日FDA来邮件取消了来现场再次检查的决定。美欧官方公布了华海部分产品的进口禁令和“不符合报告”的决定，其中美国FDA更将禁令扩大到公司川南生产基地的所有产品。

       截止到9月29日，华海尚未收到美国FDA对公司上述整改答复报告的任何意见。

       另外，杂质事件是华海药业主动发起的：NDMA是由华海药业发现与检定，而当前各国的注册法规对缬沙坦原料药NDMA杂质的可接受控制限度都还没有出台标准。也就是说，如果华海药业不把这个问题提出来，他的产品依然可以在市场上销售；相反，提出来之后，华海药业面临的是巨额的召回和赔偿。但华海药业表示“出于对患者健康和客户负责任的态度”，主动向监管机构提出了问题。

       华海的声明中称“对于此次美欧官方的处理方式和处理结果，公司感到非常意外和遗憾。在当前复杂的市场环境下，公司对此表示担忧。”显然意指当前的中美“毛衣站”。

       还记得今年4月我回学校给学弟学妹们做讲座时就说过：“如果中国有药企在美国市场做到中兴这样的规模，毛衣站中我们将会看到这家药企被飞检，然后被警告。”GMP不止是药品法规，它本身也是一种技术壁垒。所有规则，不论是社会规则还是自然规则，在必要的时候都可以成为武器。看过《三体》的读者都知道，在星际战争中，神级文明使用的终极武器是宇宙规律。

       FDA之前那么多年对华海的检查也没有发现此问题，而且多次零缺陷通过。由此也可以看出GMP检查的一大特点，即检查通过不等于没有问题。药厂是否符合GMP也可以看成一道证明题——即证明药厂有缺陷或无缺陷。从逻辑学上讲，证明有就可以排除所有无，是可以得出绝对值的。而若要证明无，则必须穷举所有可能，所有可能的条件如果是在一个未知集合，那么理论上是不能够穷举证明的。而证明有的方式，则不受集合属性的限制。

       这就是发现即存在的意思，有可证其有，无不可证其无。

       GMP检查就是这样一场攻防战，攻的一方（检查员）只需要发现问题，找出漏洞即可，证明“有”，只需要投入少量资源；而防的一方（药企）则要处处设防，需要投入大量的资源，只有检查员找不到漏洞才能反证其“无”，根据无罪推定原则，如果无法证明一个人有罪，就只能推定其无罪，从而判定药厂符合GMP。可见，证明“无”和证明“有”的难度不在一个等级，这注定就是一场不平等的攻防战。