本文精选了Boehringer Ingelheim、Janssen Pharmaceutica、AbbVie在2018年上半年递交的新型化合物专利申请，涉及糖尿病，急性白血病，**分裂症，作用靶点包括GPR40蛋白、Menin/MLL蛋白相互作用、10A型磷酸二酯酶，作用机制除传统的蛋白激动/抑制剂外，还包含了蛋白-蛋白相互作用抑制剂。

       1、Boehringer Ingelheim 新型GPR40激动剂专利

       图一 Boehringer Ingelheim GPR40激动剂专利

       代谢类疾病可分为先天性的或后天获得性的，前者主要表现在代谢相关酶系的异常，后者主要表现在内分泌器官的病变或者代谢相关器官的损伤，如肝损伤引起的脂肪代谢异常。

       糖尿病是一种常见的代谢类疾病，可分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病常见于年轻患者，由于其胰岛β细胞损伤，导致胰岛素的合成异常，因而不能有效的调控血糖，此类糖尿病通常可采用注射胰岛素的方法进行治疗。Ⅱ型糖尿病常见于中老年患者，特点是其肝 脏以及骨骼肌对胰岛素产生耐性，胰岛素敏感性降低，导致血糖升高，而高血糖同时又会对胰岛β细胞造成损伤。对于Ⅱ型糖尿病的治疗，药物种类比较多，如双胍类，此类药物能够减少肝 脏输出葡萄糖的能力，并能够帮助肌肉细胞、脂肪细胞、和肝 脏从血液中吸收更多的葡萄糖，从而降低血糖水平。此外，还有磺脲类、苯甲酸衍生物类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂类等。

       GPR40，通常也称之为游离脂肪酸受体，属于G蛋白偶联受体超家族，位于细胞表面，在胰岛β细胞以及胰岛素分泌细胞中高度表达，其内源性配体为脂肪酸，研究表明，胰岛素分泌细胞中被脂肪酸激活的GPR40能够提高血清中胰岛素浓度，同时，GPR40在多种肠降糖素的分泌中具有重要的调节作用，上述的发现证明GPR40激动剂能够从两方面促进胰岛素的分泌：

       通过直接刺激胰岛β细胞，促进胰岛素的分泌；

       通过促进GLP-1的释放间接促进胰岛素的分泌，达到降低血糖的作用。

       Boehringer Ingelheim的专利中描述了一类脂肪酸类似物，所示化合物在体外试验中表现出优异的活性，其中化合物20的EC50达到2 nm级别。

       2、Janssen Pharmaceutica Menin/MLL蛋白-蛋白相互作用抑制剂

       图二 Janssen Pharmaceutica menin/MLL PPI专利

       混合谱系白血病基因1(Mixed lineage leukemia gene 1)，简称MML1或MLL，属于组蛋白赖氨酸-N甲基转移酶2A(KMT2A)，负责甲基化组蛋白H3中赖氨酸4（H3K4）的一种酶，而且在多种蛋白复合物中有重要作用。

       研究表明，MML1对维持造血干细胞以及B细胞的发育具有重要作用，但组蛋白甲基转移功能对造血功能并不是必须的。已知MLL1基因会发生染色体异位，染色体异位指染色体的一部分在细胞分裂过程中不正常的移位到另一条染色体或该染色体的其他位置，研究表明MLL1基因的染色体异位和各年龄段的急性白血病有明显关系。

       白血病是一种起始于造血组织如骨髓的癌症，产生大量不正常的白细胞进入血液循环中。白血病分为急性和慢性两种，急性白血病来势凶猛，病程发展迅速，需要及时采取有效的治疗。MLL1基因异位引起的急性白血病可分为淋巴性白血病、骨髓性白血病或两种表型均有，约占5%的成年患者和70%的未成年患者发现存在MLL1基因的异位，急性白血病的治疗手段目前仍然比较匮乏，因此急需开发出有效的治疗药物。

       包含MLL1基因的染色体异位产生新的嵌合蛋白，而该嵌合蛋白含有正常MLL1基因编码蛋白的N末端序列，因而能够和很多可能的伴侣蛋白发生相互作用，到目前为止，科学家已经发现超过60种伴侣蛋白能和MLL1基因编码的蛋白形成融合体，而这种融合和白血病的形成与发展有密切关系。

       Menin是一种肿瘤抑制蛋白，它由MEN1基因（Multiple Endocrine Neoplasia type 1）编码，Menin蛋白在多种不同类型细胞核中表达，而且在人体的各个发育阶段均处于活跃状态，能够和多种蛋白相互作用，被认为参与多个细胞进程。目前研究比较透彻的是，它是MLL融合蛋白的原癌基因辅助因子，MLL能够直接与LEDGF结合，而Menin是稳定这种结合所必须的，Menin与MLL氮端部分的两个区域相互作用，使得与LEDGF稳定结合，而LEDGF是一种转录共激活剂，在癌症、自免疫、HIV前病毒组合过程中发挥作用。目前已有确切的研究结论证实Menin与MLL形成的融合蛋白在原癌基因的转化中发挥重要作用。此外，MLL融合蛋白在维持Hox基因的表达过程中也需要Menin的参与。上述的研究结论表明Menin/MLL相互作用是治疗多种癌症极具吸引力的靶点。

       Janssen Pharmaceutica在该专利中描述了一类新颖的螺环类蛋白-蛋白相互作用抑制剂，专利中一共合成了324个化合物，图二所示的是代表性的几个，273在体外测试中IC50达到nm级别。

       3、AbbVie 10A型磷酸二酯酶型抑制剂

       图三 Abbive 芳香炔类磷酸二酯酶抑制剂专利

       cAMP和cGMP是重要的胞内第二信使分子，能够调控多种细胞内生化过程。磷酸二酯酶通过催化水解环状P?O键，生成非环单磷酸核苷AMP和GMP，调节细胞内cAMP和cGMP的浓度，自1972年以来，科学家已经发现了12种磷酸二酯酶，根据其底物特异性，可分为三类：

       特异性水解cAMP的磷酸二酯酶，包括PDE4, 7和8；

       特异性水解cGMP的磷酸二酯酶，包括PDE5, 6和9；

       双底物非特异性水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶，包括PDE1, 2, 3, 10和11。

       PDE10A是一种双底物非特异性磷酸二酯酶，在哺乳类动物的大脑中高度表达，尤其在脑纹状体GABA能中型棘突神经元（MSNs）表达甚高，MSNs表达两种功能神经元：

       D1类神经元，表达D1类多巴胺受体，是纹状体直接输出通路的一部分，能够促进动作响应。

       D2类神经元，表达D2类多巴胺受体，是纹状体间接输出通路的一部分，主要功能是抑制动作响应，与直接输出通路产生的动作响应促进作用相互竞争。

       有证据表明，PDE10A通过调控神经元树突间隔中cAMP或cGMP或两者兼有的信号通路，参与过滤皮质/丘脑对脑纹状体的输入，同时，也参与到苍白球、黑质中GABA的释放调控。抑制PDE10A能引起纹状体的活化和动作抑制，如条件性回避反应，以上发现证明PDE10A抑制剂可作为一类新型抗**分裂症药物。

       科学家目前已经发现多个选择性的高效PDE10A抑制剂，例如MP10、TP10等，通过对上述抑制剂的研究，为探索和阐明PDE10A的生理作用以及其在**分裂症的靶点确证中发挥了重要作用。除了应用于**分裂症的治疗外，选择性PDE10A抑制剂也可应用于亨廷顿病、药物滥用性失调的治疗。除了作用于中枢神经系统外，有研究发现PDE10A抑制剂也可以作为肥胖和非胰岛素依赖性糖尿病的治疗。Abbive在该专利中描述了一类芳香炔类PDE10A抑制剂，一共合成了32个化合物，其中化合物2、7、12的IC50均在100 nm以内。

       4 、总 结

       Menin/MLL蛋白相互作用抑制剂目前得到了众多制药巨头的重视，在先前的专利报道中，Bayer也申请了一类螺环类PPI抑制剂专利。70%的儿童急性白血病表现为MLL的变异，此类化合物的成功将会给众多的儿童患者带来福音。